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1. 9.1.1 本剤の成分又はハムスター細胞由来の生物学的製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 血液凝固第IX因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

   血液凝固第IX因子に対するインヒビターの有無を確認すること。

3. 9.1.3 血液凝固第IX因子に対するインヒビターが発生した患者

   アレルギー反応の発現の可能性を考慮して、投与初期はアレルギー反応に対する適切な処置が可能な医師のもとで投与すること。血液凝固第IX因子投与によりアナフィラキシーのリスクが増加する可能性がある。,

4. 9.1.4 術後の患者、血栓塞栓性事象のリスクのある患者、線維素溶解の徴候又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のある患者

   投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。

投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

1. 9.7.1 新生児

   投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   じん麻疹、悪心、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 血栓塞栓症（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤及び添付の専用溶解用液を冷所保存している場合、調製前に室温に戻しておくこと。
2. 14.1.2 添付の専用溶解用液以外は使用しないこと。
3. 14.1.3 本剤の溶解用液全量を加えた後、バイアルを静かに円を描くように回して溶解すること（激しく振とうしないこと）。
4. 14.1.4 他の製剤と混合しないこと。
5. 14.1.5 溶解後はできるだけ速やかに使用すること。速やかに使用しない場合は、薬液をバイアルに入れた状態で、凍結を避け、2～8℃で24時間、室温（30℃以下）で4時間保存することができる。これらの保存条件を満たさない場合は、廃棄すること。
6. 14.1.6 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

1. 14.2.1 沈殿・混濁が認められるものは使用しないこと。

1. 14.3.1 患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保存することが望ましいが、室温（30℃以下）で保存することもできる。室温で保存した場合には、使用期限を超えない範囲で6ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。
2. 14.3.2 子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。
3. 14.3.3 光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。
4. 14.3.4 使用済みの医療機器の処理については、主治医の指示に従うこと。

本剤の反復投与毒性試験（ラット及びサル）において、免疫組織染色により脳脈絡叢上皮細胞にポリエチレングリコール（PEG）が検出された。また、本剤に含まれる40kDaのPEG単体の反復投与毒性試験（ラット及びサル）において、脳脈絡叢マクロファージ（ラット）^注2) 及び脳脈絡叢上皮細胞（サル）^注2) に空胞化が認められた。

1. 16.1.1 単回投与時の薬物動態

   日本人及び外国人の血友病B患者（血液凝固第IX因子（FIX）活性2%以下）を対象に、本剤（40IU/kg）を静脈内単回投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった^1),2) 。

   	0～6歳 n=12	7～12歳 n=13	13～17歳 n=3	≥18歳 n=6
   t1/2(h)	70(16)	76(26)	89(24)	83(23)
   回収率注3) [(IU/mL)/(IU/kg)]	0.015(7)	0.016(16)	0.020(15)	0.023(11)
   AUC0-inf(IU・h/mL)	46(14)	56(19)	80(35)	91(16)
   分布容積(Vss) (mL/kg)	72(15)	68(22)	59(8)	47(16)
   投与後168時間の FIX活性(IU/mL)	0.08(16)	0.11(19)	0.15(60)	0.17(31)
   凝固一段法、幾何平均（CV%） 注3) 投与30分後の投与量（IU/kg）当たりのFIX因子活性増加量（IU/mL）

2. 16.1.2 反復投与時の薬物動態

   血友病B患者（FIX活性が2%以下）を対象に、本剤（40IU/kg）を週1回反復静脈内投与したときの定常状態における薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾ 。FIX活性が0.40IU/mL（すなわち非血友病状態のFIX活性レベル）を上回る時間は1投与間隔中5.4日と推定された（外国人データ）。

   	13～17歳 n=3	≥18歳 n=6
   t1/2(h)	103(14)	115(10)
   回収率注4) [(IU/mL)/(IU/kg)]	0.018(28)	0.019(20)
   AUC0-168(IU・h/mL)	91(22)	93(15)
   分布容積(Vss)(mL/kg)	61(31)	66(12)
   投与後168時間のFIX活性(IU/mL)	0.29(19)	0.32(17)
   凝固一段法、幾何平均（CV%） 注4) 投与30分後の投与量（IU/kg）当たりのFIX因子活性増加量（IU/mL）

3. 16.1.3 反復投与時のFIX活性トラフ値

   日本人及び外国人の血友病B患者（FIX活性2%以下）を対象に、本剤（40IU/kg）を週1回反復静脈内投与したときの定常状態における年齢別FIX活性トラフ値は以下のとおりであった^1),2) 。いずれの年齢層においても、試験期間（52週）を通してFIX活性のトラフ値>0.15IU/mLが維持された。

   年齢	0～6歳 n=12	7～12歳 n=13	13～17歳 n=9	≥18歳 n=20
   FIX活性トラフ値注5) (IU/mL) 平均[95%信頼区間]	0.15 [0.13;0.18]	0.19 [0.16;0.22]	0.24 [0.20;0.28]	0.29 [0.26;0.33]
   凝固一段法 注5) 次回投与直前のFIX活性（最終投与後5～10日及び最終出血後14日以降に得られた測定値）

1. 17.1.1 第III相国際共同試験（NN7999-3747試験）

   治療歴のある13～70歳のインヒビターを保有しない血友病B患者（FIX活性値が2%以下）74例（日本人8例を含む）を対象に、定期投与及び出血時投与における本剤の安全性及び有効性を検討した。試験には定期投与群2群（10IU/kg^注6) 及び40IU/kgの週1回投与）及び出血時投与群1群が設けられた。すべての患者において、軽度又は中等度の出血時には本剤40IU/kgを、重度の出血時には本剤80IU/kgを投与することとした。
   本剤の定期投与（40IU/kg週1回）を受けた患者29例（日本人2例を含む）における年換算出血率の中央値［最小値、第1四分位点、第3四分位点、最大値］は、1.04［0.00, 0.00, 4.00, 37.78］であった。すべての患者でみられた出血に対する本剤の止血効果について、「著効」又は「有効」と評価された出血の割合は92.4%（315/341回）であった。定期投与（10IU/kg及び40IU/kg）群ならびに出血時投与群の計74例中12例（16.2%）で19件の副作用が報告された。いずれの事象も非重篤で軽度であった。FIXに対するインヒビターの発生は認められなかった¹⁾ 。

   注6) 定期的な投与における本剤の承認用量は40IU/kgを週1回投与である。

2. 17.1.2 第III相国際共同試験(NN7999-3774試験)（小児試験）

   治療歴のある12歳以下のインヒビターを保有しない血友病B患者（FIX活性値が2%以下）25例（日本人3例を含む）を対象に、定期投与及び出血時投与における本剤の安全性及び有効性を検討した。すべての患者に対して、定期投与として本剤40IU/kgを週1回投与した。軽度又は中等度の出血時には本剤40IU/kgを、重度の出血時には本剤80IU/kgを投与することとした。
   本剤の定期投与（40IU/kg週1回）を受けた患者25例（日本人3例を含む）における年換算出血率の中央値［最小値、第1四分位点、第3四分位点、最大値］は、1.00［0.00, 0.00, 2.06, 6.51］であった。本剤の止血効果について、「著効」又は「有効」と評価された出血の割合は92.9%（39/42回）であった。25例中4例（16.0%）で8件の副作用が報告されたが、いずれの事象も非重篤で軽度又は中等度であった。FIXに対するインヒビターの発生は認められなかった²⁾ 。

3. 17.1.3 第III相国際共同試験（NN7999-3773試験）（手術試験）

   治療歴のある13～70歳のインヒビターを保有しない血友病B患者（FIX活性値が2%以下）13例を対象に、本剤の手術時投与における有効性及び安全性を検討した。すべての患者は手術開始の4時間～15分前に本剤80IU/kgの単回ボーラス投与を受け、その後麻酔を含むすべての手術手順を開始した。FIX活性の目標値に応じて、手術前投与後24～48時間に本剤40IU/kgを投与した。13例の患者に13件の外科手術が実施され、すべての手術において止血効果は「著効」又は「有効」であった。13例中2例（15.4%）で2件の副作用が報告されたが、いずれの事象も非重篤で軽度であった。FIXに対するインヒビターの発生は認められなかった³⁾ 。

4. 17.1.4 第III相国際共同試験（NN7999-3775試験）（継続試験）

   3747試験及び3773試験に参加した血友病B患者71例（日本人6例を含む）を対象に、長期定期投与及び出血時投与における本剤の安全性及び有効性を検討した。試験には定期投与群3群（10IU/kg^注7) 及び40IU/kgの週1回投与ならびに80IU/kgの隔週投与^注7) ）及び出血時投与群1群が設けられた。すべての患者において、軽度又は中等度の出血時には本剤40IU/kgを、重度の出血時には本剤80IU/kgを投与することとした。治療群は、患者と医師との合意に基づき選択され、試験中に変更することも可能であった。
   71例中3例（4.2%）で4件の副作用が報告されたが、いずれの事象も非重篤で軽度又は中等度であった。FIXに対するインヒビターの発生は認められなかった⁴⁾ 。

   注7) 定期的な投与における本剤の承認用量は40IU/kgを週1回投与である。

ノナコグ ベータ ペゴルは活性化によりペグ化活性化ペプチドが除去され、内因性の活性型血液凝固第IX因子と同じ構造及び機能的特性を有する分子に変換されて血液凝固第IX因子の欠乏を改善し、出血傾向を一時的に補正する。また、ペグ化することにより半減期が延長し、血液凝固第IX因子活性を長時間維持すると考えられる。

血友病Bマウス（FIXノックアウト）の尾出血モデル及び膝部損傷モデルにおいて止血効果が認められた⁵⁾ 。
また、血友病Bイヌにおいて全血凝固時間が正常化した⁶⁾ 。