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処方箋医薬品注)
生物由来製品
血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制
本剤を添付の専用溶解液全量で溶解し、1～2mL/分で緩徐に静脈内に注射する。通常、1回体重1kg当たり10～30国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。定期的に投与する場合、12歳以上の患者には、通常、1回体重1kg当たり50国際単位を4日毎に投与する。なお、患者の状態に応じて、1回体重1kg当たり50国際単位を週2回、又は1回体重1kg当たり75国際単位を週1回投与することもできる。12歳未満の小児には、通常、1回体重1kg当たり60国際単位を週2回投与する。なお、患者の状態に応じて、1回体重1kg当たり50～75国際単位を週2回又は3日毎に投与することもできる。
必要量 = 体重 X 血液凝固第VIII因子の目標上昇値 X 0.5 (IU) (kg) （%又はIU/dL） ［（IU/kg）/（IU/dL）］
出血症状の程度又は手術の種類に応じて必要な期間、下表に示す第VIII因子活性（%又はIU/dL）を下回らないように維持する。用量及び投与の間隔は臨床的な効果が得られるように個々の症例に応じて調整すること。
出血エピソード及び外科手術における用量の指標
出血の程度/外科手術の種類
必要な第VIII因子活性値(%)(IU/dL)
投与の間隔(時間)治療期間(日)
出血
軽度
早期の関節内出血、軽度の筋肉内出血又は口腔内出血
20～40
12～24時間毎：出血症状が消失するまで
中等度
より進行した関節内出血、筋肉内出血又は血腫
30～60
重度又は生命を脅かす出血
60～100
8～24時間毎：危機的状況から脱するまで
外科手術
小手術
抜歯を含む
手術前1時間以内に投与。必要に応じ24時間毎に追加投与する。治癒が得られるまで最低1日間は投与する。
大手術
80～100(手術前～術後)
目標範囲内の第VIII因子活性を達成するよう手術前1時間以内に投与。必要に応じ8～24時間毎に創傷が治癒するまで追加投与する。
引き続き7日間は、第VIII因子活性を30～60%（IU/dL）に維持できるよう追加投与する。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施されていない。
授乳中は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。理論的に、血液凝固第VIII因子製剤が人の母乳中に存在する可能性がある。
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
じん麻疹、全身性じん麻疹、胸部圧迫感、喘鳴、低血圧などの症状が認められた場合は、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
1%以上
1%未満
過敏症
アレルギー反応
神経系障害
頭痛
皮膚及び皮下組織障害
発疹
紅斑、そう痒症
筋骨格系及び結合組織障害
関節痛
全身障害及び投与部位の状態
注射部位反応注射部位腫脹
臨床検査
AST増加、ALT増加
その他
インヒビター発生
沈殿・混濁が認められるものは使用しないこと。
本剤はvon Willebrand因子を含んでいない。
20歳以上の日本人（2例）及び外国人の重症型血友病A患者（第VIII因子活性が1%未満）を対象に、本剤及び患者が試験前に使用していた非修飾型血液凝固第VIII因子製剤（血漿由来又は遺伝子組換え）を各々静脈内投与（25、50又は75IU/kg）した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった1) 。
本剤N=24
非修飾型第 VIII 因子製剤 N=25
非修飾型第VIII因子製剤に対する本剤の比(95%信頼区間)
推定値（95% 信頼区間）
t1/2 (hours)
18.98(16.57;21.75)
11.71(10.23;13.40)
1.62(1.47;1.79)
クリアランス(mL/hour/kg)
1.61(1.37;1.90)
2.41(2.05;2.83)
0.67(0.55;0.81)
合成基質法
また、日本人（18歳以上：3例）及び外国人の重症型血友病A患者（第VIII因子活性が1%未満）を対象に、本剤（50IU/kg）を静脈内投与した際の年齢別薬物動態パラメータは以下のとおりであった2) 。
0～5 歳N=13
6～11 歳N=11
12～17 歳N=3
18 歳以上N=42
薬物動態データセット数注6)
13
11
5
79
回収率注7) [(IU/dL)/(IU/kg)]
1.80 (29)
1.99 (25)
2.79 (12)
2.63 (22)
最高 FVIII 活性注7) (IU/dL)
101.2 (28)
119.6 (25)
133.2 (9)
134.4 (23)
13.6 (20)
14.2 (26)
15.8 (43)
19.9 (34)
2.6 (45)
2.4 (40)
1.5 (43)
1.4 (32)
分布容積(mL/kg)
44.2 (34)
41.2 (25)
33.4 (10)
37.7 (27)
合成基質法、幾何平均（CV%）
日本人（6～11歳：2例、12～17歳：1例、18歳以上：12例）及び外国人の重症型血友病A患者（第VIII因子活性が1%未満）を対象に、本剤を定期投与した際、投与頻度及び年齢別の血漿中血液凝固第VIII因子活性の推定値は以下のとおりであった3) 。
50-75 IU/kgの週2回投与
50 IU/kgの4日毎投与
75 IU/kgの週1回投与
0～5 歳
6～11 歳
12～17 歳
18 歳 以上
患者数
31
34
23
143
6
29
トラフ（次回投与直前）
FVIII値(IU/dL,95%信頼区間)
1.2(0.8;1.6)
2.0(1.5;2.7)
2.7(1.8;4.0)
3.0(2.6;3.5)
0.6(0.2;1.6)
1.3(0.9;2.0)
投与後 30 分
125.0(118.7; 131.6)
143.3(136.8; 150.2)
125.1(116.0; 135.0)
137.9(133.9; 142.2)
198.0(166.8; 235.2)
197.9(184.2; 212.7)
合成基質法定常状態における全ての来院時に、トラフ及び投与30分後のFVIII活性値を収集した。
定常状態における第VIII因子活性プロファイルの予測（合成基質法による）では、投与から血液凝固第VIII因子活性が5IU/dL超を維持する推定時間は、11歳以下の週2回投与では2.5日、12歳以上の週2回又は4日毎投与では3.6日、週1回投与では4.0日であった。
（1）定期的な投与（定期補充療法）治療歴のある重症型血友病A患者（第VIII因子活性が1%未満）175例（日本人患者13例）を対象に、本剤50IU/kgを4日毎に投与（必要に応じて週2回に変更可）した。最終登録患者が50回以上の投与を受けるまでを主要期間とした。また、主要期間に続き、延長期間として延長期間参加前6か月間の出血が0～2回であった患者55例に対し、50IU/Kgの4日毎投与（17例）又は75IU/Kgの7日毎投与（38例）の2群に無作為割付（割付比は1:2）を行い、24週間定期投与した。年換算出血率は以下のとおりであった4) 。
主要期間
延長期間
50IU/kgの4日毎投与(175例)
50IU/kgの4日毎投与(17例)
75IU/kgの7日毎投与(38例)
中央値
1.18
0.00
四分位範囲
0.00, 4.25
0.00, 2.23
0.00, 2.36
範囲
0.00, 28.42
0.00, 8.49
0.00, 26.09
早期に中止・脱落した患者は、1年間の出血回数を推定してABRを算出した。
（2）出血時の止血効果本剤の定期投与又は出血時投与を受けた、治療歴のある重症型血友病A患者（第VIII因子活性が1%未満）186例（日本人患者15例）において、主要期間で止血成功と評価された出血の割合（著効又は有効と評価された割合注8) ）は88.4%（856/968回）であった。また、924回（95.5%）は本剤の1～2回投与で止血した5) 。
（1）定期的な投与（定期補充療法）治療歴のある重症型血友病A患者（第VIII因子活性が1%未満）68例（日本人患者2例）を対象に、本剤60IU/kgを週2回投与（必要に応じて50～75IU/kgの範囲での用量調節、投与頻度の3日毎への変更が可）した際の主要期間（26週間）における年換算出血率の中央値は1.95回/人・年（四分位範囲：0.00, 2.79、範囲：0.00, 45.66注9) ）であった7) 。
（2）出血時の止血効果本剤の定期投与を受けた、治療歴のある重症型血友病A患者（第VIII因子活性が1%未満）68例（日本人患者2例）において、主要期間で止血成功と評価された出血の割合（著効又は有効と評価された割合注8) ）は78.6%（55/70回）であった。また、56回（80.0%）は本剤の1～2回投与で止血した7) 。（3）安全性治験開始から中間報告（治験期間：約4.4年）までに、安全性解析対象集団68例中10例（14.7%）に15件の副作用が認められた。最も件数の多かった副作用は、発疹1.5%（1例3件）、過敏症1.5%（1例2件）であった8) 。
（1）周術期の止血効果治療歴のある重症型血友病A患者（第VIII因子活性が1%未満）33例において45件（日本人患者3例4件）の大手術が行われた。45件中43件（95.6%）の大手術において、止血効果は「著効」又は「有効」と評価された9) 。（2）安全性安全性解析対象集団34例中5例（14.7%注10) ）に19件の副作用が認められ、最も頻度の高かった副作用は、ヘモグロビン減少5.9%注11) （2例2件）であった10) 。
本剤は内因性von Willebrand因子と結合し、血液凝固第VIII因子と同様の作用機序を示す。本剤投与により血友病A患者の血液凝固第VIII因子血漿値が上昇し、凝固障害を改善する。
血友病Aマウス（第VIII因子ノックアウト：FVIII-KO）の尾出血モデル及び針穿刺膝関節出血モデルにおいて、非修飾型の血液凝固第VIII因子製剤（ツロクトコグ アルファ又はルリオクトコグ アルファ）と比較し、止血効果の延長が認められた11) 。また、血友病Aイヌにおいて全血凝固時間が正常化した11) 。
ツロクトコグ アルファ ペゴル（遺伝子組換え）（JAN）
Turoctocog Alfa Pegol（Genetical Recombination）（JAN）
C7480H11381N1999O2177S62
ツロクトコグ アルファ ペゴルは、修飾糖タンパク質（分子量：約216,000）であり、ツロクトコグ アルファ（遺伝子組換え）のSer750に付加している糖鎖の非還元末端に2本のポリエチレングリコール鎖（合計の平均分子量：約40,000）がアミノ基に結合したノイラミン酸が結合している。
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
イスパロクト静注用500 ×1 バイアルイスパロクト静注用1000×1 バイアルイスパロクト静注用1500×1 バイアルイスパロクト静注用2000×1 バイアルイスパロクト静注用3000×1 バイアル
添付溶解液: プレフィルドシリンジ「日本薬局方 生理食塩液」 4mL×1 シリンジ付き
1) 社内資料：NN7088-3776試験（2019年9月20日承認 CTD5.3.3.2）
2) 社内資料：NN7088-3776,3859,4033及び3885試験（2019年9月20日承認 CTD2.7.2.3）
3) 社内資料：NN7088-3859及び3885試験（2019年9月20日承認 CTD2.7.3.3）
4) 社内資料：NN7088-3859試験（2019年9月20日承認 CTD2.5.4.3）
5) 社内資料：NN7088-3859試験（2019年9月20日承認 CTD5.3.5.2）
6) 社内資料：NN7088-3859試験（2019年9月20日承認 CTD2.7.6.5）
7) 社内資料：NN7088-3885試験（2019年9月20日承認 CTD2.7.3.2）
8) 社内資料：NN7088-3885試験（2019年9月20日承認 CTD2.7.6.8）
9) 社内資料：NN7088-3860試験（2019年9月20日承認 CTD2.7.3.3）
10) 社内資料：NN7088-3860試験（2019年9月20日承認 CTD2.7.6.6）
11) 社内資料：2019年9月20日承認 CTD2.6.2.1
ノボ ノルディスク ファーマ株式会社 ノボケア相談室
〒100-0005 東京都千代田区丸の内 2-1-1
Tel 0120-180363(フリーダイアル)
ノボ ノルディスク ファーマ株式会社
東京都千代田区丸の内 2-1-1www.novonordisk.co.jp
イスパロクト®及びEsperoct®はNovo Nordisk Health Care AGの登録商標です。
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