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処方箋医薬品注)
生物由来製品
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
*先天性血友病患者における出血傾向の抑制
*本剤は、血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対するインヒビターの有無によらず有効性が確認されている。 [17.1.1-17.1.2参照]
通常、12歳以上の患者には、1日目に負荷投与としてコンシズマブ（遺伝子組換え）1mg/kgを皮下投与する。2日目以降は維持用量として1日1回、0.20mg/kgを皮下投与する。なお、0.20mg/kgの投与を開始後、コンシズマブの血中濃度や患者の状態により、0.15mg/kgに減量又は0.25mg/kgに増量できる。
組織因子が過剰に発現している状態（進行したアテローム性疾患、癌、挫滅、敗血症、炎症病態等）では、本剤投与により血栓塞栓性事象又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のリスクが高まる可能性がある。
治療上の有益性と危険性を十分考慮すること。,,,
妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後7週間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。一般に、ヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行性については不明であるが、一般にヒトIgGは母乳に分泌されることが知られている。
12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
そう痒、全身性蕁麻疹、胸部圧迫感、喘鳴、低血圧等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
*観察を十分に行い、血栓塞栓性事象が疑われる場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,, ,
5%以上
1%～5%未満
*1%未満
*免疫系障害
過敏症
*皮膚および皮下組織障害
そう痒症
*一般・全身障害および投与部位の状態
注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位蕁麻疹、注射部位血腫、注射部位そう痒感、注射部位内出血、注射部位発疹及び注射部位疼痛等）（16.2%）
*臨床検査
プロトロンビンフラグメント1・2増加、Dダイマー増加
線維素溶解(Dダイマー及びプロトロンビンフラグメント1・2の増加)
本剤存在下で、プロトロンビン時間に基づく凝固法によりFⅦ活性が高く測定される。
本剤は、JIS T 3226-2に準拠した32G・4mmのA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をペンニードルプラスで行っている。針の長さが4㎜を超えるA型専用注射針を使用する場合や子供又は痩躯患者が使用する場合は、筋肉内注射を避けるための処置（皮膚をつまんだ状態で注射するなど）を指導すること。
腹部又は大腿部に皮下注射すること。注射箇所は毎回変更すること。皮膚が敏感な部位、あざ、発赤又は硬結が認められる部位あるいはほくろや傷がある部位には投与しないこと。
コンシズマブの全身曝露量（Cmax及びAUC）は、コンシズマブの内皮細胞上のTFPI（標的）への結合とその後の薬物－標的複合体の消失によって起こる標的介在性の薬物動態（TMDD）により、用量増加に伴い、用量比例性を上回る増加を示した。外国人健康被験者及び血友病A患者ならびに日本人健康被験者（海外在住）を対象に本剤0.05～3mg/kgを単回皮下投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった1)2)
外国人健康被験者（3813試験）
外国人血友病A患者（3813試験）
日本人健康被験者（海外在住）（3981試験）
投与量
0.05mg/kg
0.25mg/kg
1mg/kg
3mg/kg
例数
3
Cmax (ng/mL)
9.2 (2.5)
36.0 (6.8)
999.0 (427.0)
1791.0 (1588.4)
16689.0 (7079.9)
55.2 (3.9)
276.7 (152.8)
AUC(0-inf) (ng*h/mL)
算出せず
10772.2 (10066.3)
54695.8(20163.9)
109350.8(77461.6)
2452323.3(1275578.8)
7090.8(689.9)
25426.0(5916.6)
CL/F (mL/h/kg)
37.5(22.8)
19.9(6.7)
17.3(18.0)
1.6(1.2)
35.6(3.0)
40.6(8.5)
tmax (h)
12.0(8.0,72.4)
24.1(12.1,502.4)
36.0(24.1,36.0)
46.5(34.3,94.8)
70.4(47.9,71.5)
12.1(8.0,24.0)
11.8(8.1,99.1)
t1/2 (h)
90.3(18.2)
114.6(5.5)
116.7(69.5)
74.8(31.5)
96.5(10.1)
109.9(16.6)
■平均値（標準偏差）〔ただし、tmaxは中央値（最小値,最大値）〕
日本人及び外国人のインヒビターを保有する血友病A及びB患者に対して、初日に本剤の負荷用量1.0mg/kg/日を投与し、2日目以降0.20mg/kg/日を投与した（最初の5～8週以内に0.25mg/kg/日への増量又は0.15mg/kg/日への減量を可能とした）際の血漿中コンシズマブ濃度の幾何平均の推移は以下のとおりであった。24週時点の血漿中コンシズマブ濃度トラフ値の幾何平均は665.4ng/mL（幾何変動係数：2.2)（N=94例、うち日本人は4例）であった3)
エラーバーは幾何平均の標準偏差を表す。定量下限値を下回る血漿中濃度については定量下限値の半分の値とした。
日本人及び外国人のインヒビターを保有しない血友病A及びB患者に対して、初日に本剤の負荷用量1.0mg/kg/日を投与し、2日目以降0.20mg/kg/日を投与した（最初の5～8週以内に0.25mg/kg/日への増量又は0.15mg/kg/日への減量を可能とした）際の血漿中コンシズマブ濃度の幾何平均の推移は以下のとおりであった。24週時点の血漿中コンシズマブ濃度トラフ値の幾何平均は647.3ng/mL〔幾何変動係数：1.8〕（N=116例、うち日本人は9例）であった4) 。
日本人及び外国人のインヒビターを保有する、又は保有しない血友病A及びB患者に対して、初日に本剤の負荷用量1.0mg/kg/日を投与し、2日目以降0.20mg/kg/日を投与した（最初の5～8週以内に0.25mg/kg/日への増量又は0.15mg/kg/日への減量を可能とした）際の血漿中TFPI濃度の幾何平均の推移は以下のとおりであった（4311試験3) 及び4307試験4) に基づく）。
*HA: インヒビターを保有しない血友病A, HB: インヒビターを保有しない血友病B,HwI: インヒビターを保有する血友病A及びB
4311試験は12歳以上のインヒビターを保有する血友病A及びB患者133例（日本人7例を含む）を対象として実施された。本試験は4つの治療群で構成され、治療群1及び2（治療群1：バイパス製剤による出血時治療群又は治療群2：本剤定期投与群）において主要な評価を行った。治療群2の被験者には初日に負荷投与として1mg/kgを、2日目以降0.20mg/kg/日を投与し、4週時点の曝露量に基づき0.25mg/kg/日への増量又は0.15mg/kg/日への減量を可能とした。治療群1及び2のすべての被験者が本試験の主要パート（それぞれ24及び32週）を完了した時点で有効性を評価した。主要パート完了後、治療群1の被験者は治療群2と同様の投与方法で本剤の投与を開始した。主要評価項目として、治療群1及び2の治療された出血（自然出血及び外傷性出血）の発現回数について、年換算の出血率を比較した。負の二項回帰モデルを用いた年換算の出血率の推定値、治療群1に対する治療群2の比を下表に示す5)6) 。
治療群1：出血時治療（19例）
治療群2：本剤の定期投与（33例）
投与期間（週）の中央値（最小値；最大値）
31.1 (3.9;72.9)
40.1 (3.1;56.3)
治療された自然出血及び外傷性出血
年換算の出血率（回/年）の中央値（最小値；最大値）
9.8 (0.0;94.7)
0.0 (0.0;66.4)
年換算の出血率（回/年）の平均値の推定値（95%信頼区間）
11.8 (7.03,19.86)
1.7 (1.01,2.87)
治療群1に対する治療群2の年換算の出血率の比（95%信頼区間）
0.14(0.07; 0.29) (p<0.001)
本試験で本剤を投与された全被験者（治療群1～4）での副作用発現割合は26.0%（33/127例）であった。主な副作用は、注射部位反応17.3%（22/127例）であった。
4307試験は12歳以上のインヒビターを保有しない血友病A及びB患者156例（日本人11例を含む）を対象として実施された。本試験は4つの治療群で構成され、治療群1及び2（治療群1：凝固因子製剤による出血時治療群又は治療群2：本剤定期投与群）において主要な評価を行った。治療群2の被験者には初日に負荷投与として1mg/kgを、2日目以降0.20mg/kg/日を投与し、4週時点の曝露量に基づき0.25mg/kg/日への増量又は0.15mg/kg/日への減量を可能とした。治療群1、2及び4のすべての被験者が本試験の主要パート（それぞれ24週、少なくとも32週及び少なくとも32週）を完了した時点で有効性を評価した。主要パート完了後、治療群1の被験者は治療群2と同様の投与方法で本剤の投与を開始した。主要評価項目として、治療群1及び2の治療された出血（自然出血及び外傷性出血）の発現回数について、年換算の出血率を比較した。負の二項回帰モデルを用いた年換算の出血率の推定値、治療群1に対する治療群2の比を下表に示す4) 。
インヒビターを保有しない血友病A患者
インヒビターを保有しない血友病B患者
治療群1：出血時治療（9例）
治療群2：本剤の定期投与（18例）
治療群1：出血時治療（12例）
治療群2：本剤の定期投与（24例）
24.1(24.0;36.3)
32.9(21.4;80.4)
24.1(23.6;44.1)
32.3(2.6;80.3)
19.6(3.3;71.7)
2.9(0.0;29.5)
14.9(0.0; 50.9)
1.6(0.0; 11.9)
19.3(11.25;33.03)
2.7(1.63;4.59)
14.8(8.14;26.86)
3.1(1.91;5.04)
0.14 (0.07; 0.29)(p<0.001)
0.21 (0.10; 0.45)(p<0.001)
本試験で本剤を投与された全被験者（治療群1～4）での副作用発現割合は31.1%（47/151例）であった。主な副作用は、注射部位反応15.2%（23/151例）であった。
コンシズマブは抗組織因子経路インヒビター（抗TFPI）抗体である。TFPIは活性型血液凝固第X因子を阻害する。コンシズマブはTFPIに結合することにより、TFPIによる活性型血液凝固第X因子の阻害を抑制する。活性型血液凝固第X因子活性が増加すると血液凝固の開始期が延長され、効果的な止血に十分な量のトロンビンが生成される。コンシズマブは血液凝固第Ⅷ因子及び第Ⅸ因子とは独立して作用し、コンシズマブの作用は血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対する阻害抗体の有無の影響を受けない。コンシズマブは血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子との構造相関性あるいは配列相同性が認められないことから、血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対するインヒビターの生成を誘発又は増強しない。
コンシズマブは血友病A（インヒビターの有無に関わらず）及び血友病B（インヒビター無）患者から得られた血漿において、トロンビン生成を改善した7) 。
コンシズマブは、正常血液にそれぞれ抗血液凝固第Ⅷ因子抗体と抗血液凝固第Ⅸ因子抗体を添加することによって模倣されたヒト血友病A様又は血友病B様状態の全血に対し、止血栓形成を改善した8) 。
コンシズマブは抗体誘発血友病Aウサギの爪上皮出血モデルに対し、出血量を減少させた9)10) 。
コンシズマブ（遺伝子組換え）（JAN）Concizumab（Genetical Recombination）（JAN）
C6462H10004N1712O2046S46
約149,000
448個のアミノ酸残基からなるH鎖（γ4鎖）2本及び219個のアミノ酸残基からなるL鎖（κ鎖）2本で構成される糖タンパク質
凍結を避けること。また、熱及び光を避けて保管し、直射日光下での保管は避けること。
<血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病患者における出血傾向の抑制>
1.5mL×1本
1) 社内資料：第Ⅰ相臨床試験（NN7415-3813試験）
2) 社内資料：第Ⅰ相臨床試験（NN7415-3981試験）
3) 社内資料：第Ⅲ相臨床試験（NN7415-4311試験）（2023年9月25日承認CTD2.7.2.3）
4) 社内資料：第Ⅲ相臨床試験（NN7415-4307試験）
5) 社内資料：第Ⅲ相臨床試験（NN7415-4311試験）
6) Matsushita T., et al.：N Engl J Med. 2023;389(9):783-94
7) Waters EK., et al.: Haemophilia. 2017;23(5):769-76
8) 社内資料（2023年9月25日承認CTD2.6.2.2）
9) Hilden I., et al.: Blood. 2012;119(24):5871-8
10) Lauritzen B., et al.: Haemophilia. 2019;25(6):e379-82
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