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1. 9.1.1 虚弱者

   連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。また、心停止、呼吸停止が起こりやすい。,,

2. 9.1.2 低血圧のある患者

   心停止、呼吸停止が起こりやすい。,

3. 9.1.3 心疾患のある患者

   心停止、呼吸停止が起こりやすい。,

4. 9.1.4 低アルブミン血症の患者

   血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。,,

5. 9.1.5 血液障害のある患者

   血液障害が悪化するおそれがある。,

6. 9.1.6 甲状腺機能低下症の患者

   甲状腺機能の異常をきたすおそれがある。

7. 9.1.7 糖尿病の患者

   2型糖尿病の患者で、高血糖を起こしたとの報告がある。

腎機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。,,,,

肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。肝障害の悪化、また、血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。,,,,

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
   1. (1) 妊娠中にフェニトインを投与された患者の中に、口唇裂、口蓋裂、心奇形等を有する児を出産した例が多いとの疫学的調査報告がある。
   2. (2) 妊娠中のフェニトイン投与により、児に腫瘍（神経芽細胞腫等）がみられたとの報告がある。
   3. (3) 妊娠中のフェニトイン投与により、新生児に出血傾向があらわれることがある。
   4. (4) 本薬をラットの交配前から妊娠期間中に投与した場合、胎児の脳及び心血管系等に奇形がみられた。また、周産期の投与では、母動物に分娩の遅延、致死量の低下がみられ、新生児に回避行動の増加傾向がみられた。
   5. (5) 妊娠期間中にフェニトインを投与されたラットの新生児においては、行動発達の抑制、自発運動の増加あるいは減少、異常回転運動、迷路学習の抑制等の報告がある。
2. 9.5.2 妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り単独投与することが望ましい。
   1. (1) 妊娠中に他の抗てんかん剤（特にプリミドン）と併用してフェニトイン投与された患者群に、奇形を有する児を出産した例がフェニトイン単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある。
   2. (2) 妊娠中のフェニトイン投与により、血中葉酸低下が生じるとの報告がある。

授乳しないことが望ましい。ヒト¹⁾ 、ラット及びウサギにおいて、乳汁中へ移行することが報告されている。

2歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 本剤の初回投与量の減量又は投与速度の減速を考慮し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。心抑制、呼吸抑制が起こりやすい。,
2. 9.8.2 投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。

1. 11.1.1 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

   発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒感、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

3. 11.1.3 SLE様症状（頻度不明）

   発熱、紅斑、関節痛、肺炎、白血球減少、血小板減少、抗核抗体陽性等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、単球性白血病、血小板減少、溶血性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）

   ,

5. 11.1.5 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   著しいAST、ALT、γ-GTPの上昇や黄疸が認められた場合には、投与を中止すること。,

6. 11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎（肺臓炎）があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 心停止、心室細動、呼吸停止（いずれも頻度不明）

   投与速度や患者の状態により、これらの症状があらわれることがある。,,,,,,,,,

8. 11.1.8 強直発作（頻度不明）
9. 11.1.9 悪性リンパ腫、リンパ節腫脹（いずれも頻度不明）
10. 11.1.10 小脳萎縮（頻度不明）

    長期投与例であらわれることがある。

11. 11.1.11 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

12. 11.1.12 急性腎障害、間質性腎炎（いずれも頻度不明）

    ,

13. 11.1.13 悪性症候群（頻度不明）

    発熱、意識障害、筋強剛、不随意運動、発汗、頻脈等があらわれた場合には、本剤の投与中止、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

1. 14.1.1 本剤は、使用直前に適宜希釈すること。
2. 14.1.2 液に不溶性異物又は微粒子が認められる場合は本剤を使用しないこと。

1. 14.2.1 投与にあたっては、投与速度を適切に調節できる方法で行うこと。

1. 15.1.1 フェニトイン製剤では、血清免疫グロブリン（IgA、IgG等）の異常があらわれることがある。
2. 15.1.2 フェニトイン製剤では、経腸栄養剤を投与中の患者で、血中フェニトイン濃度が低下したとの報告がある。
3. 15.1.3 5日間を超える投与期間においては、安全性及び有効性の体系的な評価は行われていない。
4. 15.1.4 フェニトインと他の抗てんかん薬（フェノバルビタール、カルバマゼピン）との間に交差過敏症（過敏症症候群を含む皮膚過敏症）を起こしたとの報告がある。
5. 15.1.5 海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間：0.6〜3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている。

健康成人に本剤750mgを25mg/分又は75mg/分の速度で静脈内投与したときの血漿中の未変化体濃度（図1）、総フェニトイン濃度（図2）及び非結合型フェニトイン濃度（図3）の推移（平均±標準偏差）、及びそれぞれの薬物動態パラメータを表1に示す。

健康成人に本剤375mg（10名、平均体重64.5kg）及びフェニトインナトリウム注射液250mg（10名、平均体重63.9kg）を、それぞれ30分かけて静脈内投与したときの薬物動態パラメータを表2に示す⁵⁾ 。

日本人患者における血漿中フェニトインの蛋白結合率は85.7～88.1%であり、年齢により大きな差異は認められなかった⁶⁾ 。

本剤投与後に、アルカリホスファターゼによりフェニトインの他、ホルムアルデヒド及びリン酸塩が生成し、ホルムアルデヒドはすみやかにギ酸塩に変化する。フェニトインは、主としてCYP2C9により代謝を受け²⁾ 、また一部CYP2C19によっても代謝を受ける³⁾ 。

本剤投与後、体内でホスフェニトインは2時間以内にフェニトインにほぼ完全に変換され、フェニトインは、肝で主として5-（4'-hydroxyphenyl）-5-phenylhydantoin（p-HPPH）及びそのグルクロン酸抱合体に代謝され、尿中に排泄される。尿中には未変化体のホスフェニトインは検出されず、フェニトインは投与量の2%未満であった^7),8) 。

1. 16.6.1 肝機能障害及び腎機能障害患者の薬物動態（外国人）

   健康成人、肝硬変患者及び腎不全患者各4例に、本剤375mg（投与速度12.5mg/分）を投与したときの血漿中総フェニトインの薬物動態パラメータは次のとおりであった⁹⁾ 。,

   パラメータ	健康成人	肝硬変	腎不全
   Cmax（μg/mL）	4.20±0.62	4.41±1.33	4.59±1.20a
   t1/2（h）	21.3±4.8	26.5±11.2	17.6±5.0
   AUCt（μg・h/mL）	62.2±9.4	50.4±11.1	59.9±17.4
   a：n=3、（平均±標準偏差）

1. 16.7.1 ジアゼパムとの併用（外国人）

   健康成人9名（平均体重77.2kg）を対象に本剤（1,125mg）とジアゼパム（10mg）を静脈内に併用投与した時、血漿中フェニトインのC_max及びAUC_tは、ジアゼパム非併用時と比較してそれぞれ7.8%及び1.8%減少した。一方、血漿中ジアゼパムのC_maxは、本剤非併用時と比較して10%減少し、AUC_tは16%増加した^10),11),12) 。

1. 17.1.1 国内第III相試験（非盲検試験）
   • 〈てんかん重積状態〉

     てんかん重積状態の患者26例を対象に、非盲検下で、本剤18又は22.5mg/kgを3mg/kg/分（150mg/分を超えない）の速度で静脈内投与（初回投与）し、必要な場合には1日1〜2回、5又は7.5mg/kgを1mg/kg/分の速度で維持投与した。初回投与日における本剤投与前後、初回投与前後2日間での発作消失又は50%以上の発作回数減少を認めた症例の割合は、それぞれ64.0%（16/25例）及び65.4%（17/26例）であった。主な副作用（10%以上）は、血圧低下5件（19.2%）、眼振、浮動性めまい各4件（15.4%）、尿中蛋白陽性3件（11.5%）であった⁶⁾ 。

   • 〈脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制〉

     脳外科手術又は頭部外傷の患者21例を対象に、非盲検下で、本剤15又は18mg/kgを1mg/kg/分の速度で静脈内投与（初回投与）し、必要な場合には1日1〜2回、5又は7.5mg/kgを1mg/kg/分の速度で維持投与した。初回投与前後7日間において、14/21例においては投与前後ともにてんかん発作は認められず、6/21例ではてんかん発作の消失又は減少が認められた。また、投与前にてんかん発作が認められなかった1例において、本剤投与後にてんかん発作の発現が認められた。主な副作用（5%以上）は、血圧低下3件（14.3%）、発熱、口渇、ALT増加、肝機能異常各2件（9.5%）であった⁶⁾ 。

1. 18.1.1 ホスフェニトインは、生体内でアルカリホスファターゼにより活性代謝物（フェニトイン）に加水分解されるプロドラッグである。
2. 18.1.2 フェニトインはマウス、ラット等の最小電撃けいれん閾値やペンテトラゾールけいれん閾値に対してほとんど作用を及ぼさないが、最大電撃けいれんに対してそのパターンを変える作用があり、最大電撃けいれんの強直相を強く抑制する^{13),14),15),16)} 。
3. 18.1.3 フェニトインは神経膜を安定化し¹⁷⁾ 、シナプスにおけるpost-tetanic potentiation（PTP）を抑制する¹⁸⁾ 。

1. 18.2.1 フェニトインの抗けいれん作用は、けいれん閾値を上昇させることによってもたらされるのではなく、発作焦点からのてんかん発射のひろがりを阻止することによるものと考えられている^16),19) 。
2. 18.2.2 フェニトインをマウスに静脈内投与すると、最大けいれん抑制作用は約30分後にピークとなり、その値は1.5時間持続し、以降徐々に減少する²⁰⁾ 。