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1. 9.1.1 鼓室形成手術の実施歴のある患者

   鼓室形成手術の実施歴のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   全身発赤、呼吸困難、血圧低下等があらわれることがある。

1. 14.1.1 トラフェルミン（遺伝子組換え）250μgのバイアルに添付溶解液2.5mLを加えて用時溶解する（100μg/mLトラフェルミン（遺伝子組換え）溶液）。
2. 14.1.2 14.1.1で調製した薬液全量を鼓膜用ゼラチンスポンジの入った専用容器に加え、薬液を浸潤させて、浸潤ゼラチンスポンジとする。
3. 14.1.3 浸潤ゼラチンスポンジを鼓膜穿孔部の大きさ・形状を考慮して成形する。また、留置部の隙間を埋めるため複数に小さくカットしたものも準備する。
4. 14.1.4 鼓膜穿孔縁の新鮮創化後、鼓膜穿孔部を隙間なく塞ぐように留置する。留置部の隙間を埋めるために小さくカットした複数の浸潤ゼラチンスポンジを詰めてもよい。
5. 14.1.5 留置部の全体を覆うように組織接着剤で被覆する。
6. 14.1.6 残った薬液及び浸潤ゼラチンスポンジは廃棄する。

1. 15.2.1 モルモットの中耳腔へ臨床用量を超える高用量のトラフェルミン（遺伝子組換え）溶液を直接投与した場合、蝸牛管の外有毛細胞の消失又は外有毛細胞の不動毛の消失が認められた¹⁾ 。

モルモット鼓膜穿孔モデルにおいて、鼓膜穿孔部位にトラフェルミン（遺伝子組換え）（0.84、2.80、8.40μg）を浸潤させたゼラチンスポンジを留置し、血清中濃度を測定したところ、循環血中への移行は認められなかった²⁾ 。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   鼓膜穿孔後6ヵ月以上経過した自然閉鎖が見込まれない鼓膜穿孔患者20例を対象に、非盲検、非対照、多施設共同試験を実施した。鼓膜穿孔部位にトラフェルミン（遺伝子組換え）（100μg/mL）浸潤ゼラチンスポンジを留置し、投与4週間後に鼓膜閉鎖の有無を確認した。完全に閉鎖しなかった場合は、鼓膜閉鎖するまで4週間毎に最大4回まで投与した。その結果、投与16週間後における鼓膜閉鎖割合は、75.0%（95%信頼区間：50.9～91.3%）であった。副作用は、耳漏6例（30.0%）であった³⁾ 。,

本剤は、主に鼓膜の上皮層に存在しているbFGF^注1) 受容体に作用して⁴⁾ 、内皮細胞、線維芽細胞及びケラチノサイトの増殖や分化を刺激し、上皮下結合組織の迅速な増殖を促すことで穿孔した鼓膜を修復すると考えられている^5),6),7) 。また、鼓膜の血管新生作用も有しており⁸⁾ 、鼓膜への血流量を増加させることで、障害を受けた鼓膜の修復をさらに促進すると推測されている。

モルモット鼓膜穿孔モデルにおいて、鼓膜穿孔部位にトラフェルミン（遺伝子組換え）を浸潤させたゼラチンスポンジを留置したところ、鼓膜閉鎖が認められた^2),9) 。