医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 心血管疾患のある患児

   心拍数及び心拍出量が増加し症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 出産前にカフェインを日常的又は大量に摂取している母親及びメチルキサンチン系薬剤（テオフィリン、アミノフィリン、カフェイン）を投与されている母親から生まれた患児

   カフェインを含むメチルキサンチン系薬剤は胎盤を通過し、胎児に移行する。,

3. 9.1.3 メチルキサンチン系薬剤（テオフィリン、アミノフィリン、カフェイン）を投与されている授乳婦から授乳されている患児

   カフェインを含むメチルキサンチン系薬剤は乳汁に移行する。,,

4. 9.1.4 痙攣、てんかん様症状等を合併している患児

   カフェインの過量投与時に痙攣等があらわれたとの報告がある。,,

腎機能障害のある患児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

肝機能障害のある患児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

*在胎週数28週未満（投与時）の早産児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 壊死性腸炎（2.3%）

1. 14.1.1 開封後はできるだけ速やかに使用する。使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。本剤は保存剤を含有していない。
2. 14.1.2 本剤は必要に応じ、使用直前に生理食塩液、ブドウ糖注射液、注射用水等で、適宜希釈すること。
   但し、静脈内投与の場合は注射用水で希釈しないこと。浸透圧が低下するおそれがある。
3. 14.1.3 本剤は、次の薬剤と配合禁忌である。
   フロセミド注射液、注射用ピペラシリンナトリウム、注射用バンコマイシン塩酸塩
4. 14.1.4 使用時に変色あるいは混濁を生じている場合には使用しないこと。

静脈内投与又は経口投与すること。

胎児期もしくは新生児期にカフェインを投与されたラットでは、行動異常が認められ、その影響は成熟期まで持続することが報告されている。

原発性無呼吸の日本人早産児23例［在胎週数（週）31.4±1.7、出生時体重（kg）1.5±0.4（いずれも平均値±標準偏差）］に本剤20mg/kgを静脈内投与し、24時間後から維持投与として5～10mg/kg/日を静脈内又は経口投与した時の血中未変化体濃度は、7.2～29.9mg/Lであり、薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾ 。

早産児に本剤を経口投与したときの、最高血中濃度到達時間は、30分～2時間であり、速やかに吸収される²⁾ 。
早産児の経口投与時のバイオアベイラビリティは、約100%と報告があり³⁾ 、国内外の臨床試験成績^1),4) を用い推定した経口投与時の結果も同様（バイオアベイラビリティ：90%［90%信頼区間：78～101%］）であった。

早産・低出生体重児における報告は確認できていないものの、成人では、カフェインは速やかに吸収された後、全身に分布し⁵⁾ 、血漿タンパク質結合率は、約35%と報告されている⁶⁾ 。
早産児の脳脊髄液にも、血中濃度とほぼ同様に分布する^7),8),9) 。

カフェインの代謝は、成人では、肝薬物代謝酵素のCYP1A2、CYP2E1、CYP3A4等により行われるが、主としてCYP1A2により代謝され、テオフィリン、テオブロミン、パラキサンチン等に代謝される。
早産児におけるこれらの肝薬物代謝酵素は未発達であり、本剤20mg/kgを静脈内投与し、24時間後から維持投与として5～10mg/kg/日を静脈内又は経口投与した時、これらの代謝物の血中濃度のほとんどは、定量下限値（0.5mg/L）未満であった¹⁾ 。しかしながら、カフェインの代謝は、生後、急速に発達し、生後7～9ヵ月で成人とほぼ同様になる。これに伴い、早産児における消失半減期（約100時間）は、生後29週以降では成人の値（2.5～4.5時間）近くに短縮する¹⁰⁾ 。

早産児においては、主排泄経路は腎臓であり、大部分が未変化体として尿中に排泄される¹¹⁾ 。

1. 17.1.1 国内第III相試験¹⁾

   原発性無呼吸の日本人早産児23例を対象にした非盲検試験において、本剤20mg/kgを静脈内投与し、24時間後から維持投与として5～10mg/kg/日を静脈内又は経口投与した時、24時間の無呼吸発作抑制率（無呼吸発作回数が初回投与開始前24時間から50%以上減少した患児の割合）は、投与1日目及び2日目とも60.9%であり、3～10日目において43.5～56.5%の範囲内であった。
   副作用（臨床検査値異常を含む）発現例数は2例（8.7%）で、副作用は、胃出血1例（4.3%）及び新生児高血圧1例（4.3%）であった。

2. 17.1.2 外国第III相試験⁴⁾

   *原発性無呼吸の外国人早産児85例を対象にしたプラセボ対照二重盲検試験において、本剤20mg/kgを静脈内投与し、24時間後から維持投与として5mg/kg/日（非盲検期では6mg/kg/日）を静脈内又は経口投与した時、本剤が投与された63例について、副作用（臨床検査値異常を含む）発現例数は10例（15.9%）で、副作用は、壊死性腸炎、胃残渣の増加が各2例（3.2%）、貧血、低ナトリウム症、頻脈、肺水腫、胃食道逆流、注射部位反応、注射部位炎症、薬物濃度増加が各1例（1.6%）であった。

1. 18.1.1 カフェインの呼吸促進作用機序としては、アデノシン受容体結合阻害作用及びホスホジエステラーゼ阻害作用などが考えられている^12),13) 。
2. 18.1.2 カフェインによる呼吸促進作用は、直接的な延髄呼吸中枢興奮作用、間接的なHering-Breuer呼気誘発反射増強作用及び末梢化学受容体増強作用（血中の酸素濃度、二酸化炭素濃度及びpHに反応する作用）等に基づいていると考えられている^14),15) 。

1. 18.2.1 カフェインは新生児ウサギ、ヒツジ、早産児ヒヒ及び成熟サルの自発呼吸に対し呼吸機能改善作用を示した^{12),14),15),16)} 。
2. 18.2.2 カフェインは新生児ブタ、ラット及び成熟サルの低酸素負荷モデルにおいて呼吸機能改善作用を示した^17),18),19) 。