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1. 9.1.1 子宮筋腫のある患者

   定期的に内診や画像診断等の検査を行うなど慎重に投与すること。筋腫の腫大を促すことがある。

2. 9.1.2 40歳以上の患者（ただし、1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

   一般に心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなる年代であるため、これを助長するおそれがある。,,

3. 9.1.3 乳癌の既往歴のある患者

   乳癌が再発するおそれがある。

4. 9.1.4 乳癌の家族歴又は乳房に結節のある患者

   定期的に乳房検診を行うなど慎重に投与すること。エストロゲン投与と乳癌発生との因果関係についてその関連性を示唆する報告もある。

5. 9.1.5 喫煙者（ただし、35歳以上で1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

   心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,,

6. 9.1.6 肥満の患者

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。

7. 9.1.7 血栓症の家族歴を持つ患者

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。

8. 9.1.8 前兆を伴わない片頭痛の患者

   脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとの報告がある。

9. 9.1.9 心臓弁膜症の患者（ただし、肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者、亜急性細菌性心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者には投与しないこと）

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,

10. 9.1.10 軽度の高血圧（妊娠中の高血圧の既往も含む）のある患者

    血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。また、症状が増悪することがある。,

11. 9.1.11 耐糖能の低下している患者（糖尿病患者及び耐糖能異常の患者）

    十分コントロールを行いながら投与すること。耐糖能が低下することがある。

12. 9.1.12 ポルフィリン症の患者

    症状が増悪することがある。

13. 9.1.13 心疾患又はその既往歴のある患者

    ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

14. 9.1.14 てんかん患者

    症状が増悪することがある。

15. 9.1.15 テタニーのある患者

    症状が増悪することがある。

1. 9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害の患者を除く）

   代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

• 〈月経困難症（用法及び用量共通）〉
  1. 9.4.1 本剤の投与に際しては、問診、内診、基礎体温の測定、免疫学的妊娠診断等により、妊娠していないことを十分に確認すること。,
  2. 9.4.2 本剤の服用方法を遵守していない場合等何等かの理由により妊娠の可能性が疑われる場合は、医師に相談するよう指導し、妊娠の有無について確認すること。,
  3. 9.4.3 妊娠を希望する場合には、本剤の服用を中止後に月経周期が回復するまで避妊させることが望ましい。
• 〈月経困難症（21日投与7日休薬の用法及び用量）〉
  1. 9.4.4 本剤を服用中に消退出血が2周期連続して発来しなかった場合、投与継続に先だって妊娠していないことを確認すること。,

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠が確認された場合には投与を中止すること。,,,
2. 9.5.2 卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の悪性変性を示唆する結果が報告されている。また、新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の悪性変性を認めたとの報告がある。

投与しないこと。母乳の量的質的低下が起こることがある。また、母乳中への移行、児において黄疸、乳房腫大が起こるとの報告がある。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 血栓症（四肢、肺、心、脳、網膜等）（頻度不明）

   下肢の急激な疼痛・腫脹、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢の脱力・麻痺、構語障害、急性視力障害等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 外国の疫学調査の結果、静脈血栓症のリスクは、経口避妊薬を服用している女性は服用していない女性に比し、3.25～4.0倍高くなるとの報告がある。
   また、静脈血栓症のリスクは経口避妊薬服用開始の最初の1年間において最も高くなるとの報告がある。
   さらに、外国での大規模市販後調査の結果、初めて経口避妊薬の服用を開始した時だけでなく、4週間以上の中断後に服用を再開した時又は4週間以上の中断後に別の経口避妊薬へ切り替えた時にも静脈血栓症のリスクが上昇し、そのリスクは服用開始後3ヵ月間が特に高いとの報告がある。
2. 15.1.2 外国での疫学調査の結果、経口避妊薬の服用により乳癌及び子宮頸癌になる可能性が高くなるとの報告がある。
3. 15.1.3 外国で、経口避妊薬を2年以上服用した場合、良性肝腫瘍が10万人当たり3.4人発生するとの報告がある。
   また、腫瘍の破裂により腹腔内出血を起こす可能性がある。一方、悪性肝腫瘍（肝癌）の発生率は極めて低く、100万人当たり1人に満たない。
4. 15.1.4 外国で、経口避妊薬の服用により全身性エリテマトーデス（SLE）の悪化、アナフィラキシー、溶血性尿毒症症候群（HUS）があらわれたとの報告がある。
5. 15.1.5 外国で、経口避妊薬の服用による角膜厚の変化等によりコンタクトレンズがうまく調整されないため、視力・視野の変化、装用時の不快感等がみられたとの報告がある。
6. 15.1.6 調節卵巣刺激の前周期に低用量卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤を投与した場合の生産率及び継続妊娠率は、投与しなかった場合と比較して低かったとの報告がある¹⁾ 。

健康成人女性13例への本剤（レボノルゲストレル0.09mg、エチニルエストラジオール0.02mg）21日間反復経口投与時の薬物動態パラメータは、以下のとおりであった²⁾。

外国人において、レボノルゲストレルの主要代謝物は3α,5β-テトラヒドロノルゲストレルであり、ほとんどがグルクロン酸抱合体として存在する。エチニルエストラジオールは肝ミクロゾーム代謝酵素によって不活性代謝物へ変換され、その後3位で直接硫酸抱合あるいはグルクロン酸抱合を受ける^3),4)。

外国人において、レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールは、いずれも糞尿中に排泄された^3),5)。

• 〈月経困難症〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験

     月経困難症患者（21日投与7日休薬群：16～50歳、平均32.1歳、77日投与7日休薬群：17～48歳、平均31.6歳、プラセボ群：18～47歳、平均33.1歳）を対象としたプラセボ対照比較試験において、月経困難症スコア合計^注2) の投与前から3周期（1～3周期の平均）までの変化量は、21日投与7日休薬群及び77日投与7日休薬群のいずれもプラセボ群と比較して有意差が認められた。また、月経困難症に対する効果は投与52週まで持続することが確認された⁶⁾。

     月経困難症スコア合計の投与前から3周期（1～3周期の平均）までの変化量の群間比較

     	1～3周期変化量注3),注4)	群間差注3),注4)	P値注4),注5)
     21日投与7日休薬群（n=81）	-1.8±0.12	-0.9±0.16	<0.001
     77日投与7日休薬群（n=86）	-3.1±0.12	-2.2±0.16	<0.001
     プラセボ群（n=78）	-0.9±0.13	-	-

     注2) 月経困難症スコア合計（月経困難症の程度＋鎮痛薬の使用）

     	程度	内容	スコア
     月経困難症の程度	な　し	なし	0
     	軽　度	仕事（学業・家事）に若干の支障あり	1
     	中等度	横になって休憩したくなるほど仕事（学業・家事）への支障をきたす	2
     	重　度	1日以上寝込み、仕事（学業・家事）ができない	3
     鎮痛薬の使用	な　し	なし	0
     	軽　度	直前（あるいは現在）の月経期間中に、鎮痛薬を1日使用した	1
     	中等度	直前（あるいは現在）の月経期間中に、鎮痛薬を2日使用した	2
     	重　度	直前（あるいは現在）の月経期間中に、鎮痛薬を3日以上使用した	3

     注3) 最小二乗平均値±標準誤差
     注4) 投与群と観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とし、相関構造にCompound Symmetryを仮定した混合効果モデル
     注5) シミュレーション法により検定の多重性を調整
     副作用（臨床検査値異常を含む）の発現頻度は、88.8%（214/241例）であった。
     21日投与7日休薬群（プラセボからの切り替え症例を含む）における副作用の発現頻度は83.2%（129/155例）であった。主な副作用（10%以上）は、不正子宮出血67.7%（105例）、希発月経27.1%（42例）、月経過多18.7%（29例）、下腹部痛14.2%（22例）であった。77日投与7日休薬群における副作用の発現頻度は98.8％（85/86例）であった。主な副作用（10%以上）は、不正子宮出血95.3%（82例）、希発月経86.0%（74例）、月経過多32.6%（28例）、無月経31.4%（27例）、下腹部痛31.4%（27例）、頭痛12.8%（11例）、悪心11.6%（10例）であった⁶⁾ 。

• 〈月経困難症〉
  1. 18.1.1 本剤は、排卵抑制作用及び子宮内膜増殖抑制作用により、プロスタグランジンの産生を抑制し、子宮平滑筋収縮等による疼痛を緩和すると考えられる。
• 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
  1. 18.1.2 本剤を一定期間投与し、内因性の卵胞ホルモン及び黄体ホルモンの分泌を抑制した上で、本剤の有効成分である合成卵胞ホルモンと合成黄体ホルモンの血中濃度を一定期間維持し、本剤の中止によりそれらの血中濃度を急激に低下させることで子宮内膜がはく落し、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期を規定する消退出血が生じる。

健康成人女性（13例）に本剤を1日1回1錠21日間投与した時、エストラジオール及びプロゲステロンの分泌抑制が認められた²⁾。

国内第III相試験において、本剤21日投与7日休薬群及び77日投与7日休薬群のいずれもプラセボ群と比較して子宮内膜の厚さの有意な菲薄化が認められた⁶⁾。