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肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

• 〈効能共通〉
  1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
• 〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
  1. 9.5.2 銅欠乏をきたすことがないよう、尿中銅排泄量に応じて用量を調節すること。なお、海外で妊婦に投与した時に、小頭症及び心臓欠陥の児が各1例報告されている²⁾ 。また、キレート剤による催奇形性について一部銅欠乏によるものであることが報告されている^3),4) 。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。亜鉛が乳汁中に移行し、授乳中の乳児に亜鉛誘発性の銅欠乏が発現するおそれがある。

• 〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
  1. 9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児又は幼児を対象とした臨床試験は実施していない。
• 〈低亜鉛血症〉
  1. 9.7.2 低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 銅欠乏症（頻度不明）

   本剤は亜鉛を含有するため、亜鉛により銅の吸収が阻害され銅欠乏症を起こすおそれがある。栄養状態不良の患者で銅欠乏に伴う汎血球減少、貧血や神経障害を起こすことがある。,,,

2. 11.1.2 胃潰瘍（頻度不明）

   *出血を伴う胃潰瘍があらわれることがある。

• 〈錠〉

  PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   ウィルソン病患者23例にノベルジンカプセルを単回投与したときの薬物動態パラメータ（服薬前と服薬後との差に基づく値）及び平均血清中亜鉛濃度（実測値）の推移は以下のとおりであった⁸⁾ 。

   年齢（例数）：用量	Cmax	tmax	t1/2	AUC0-12
   全体（23）	42.3	1.995	2.059	118.67
   16歳以上（16）： 50mg単回	51.2	2.158	2.067	175.32
   6歳以上～16歳未満（6）： 25mg単回	29.3	1.817	2.056	50.90
   1歳以上～6歳未満（1）： 25mg単回	18.0	－	－	37.00
   単位：Cmax；μg/dL、tmax、t1/2；時間（平均値）、AUC0-12；μg・h/dL

   

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   健康成人男性30例にノベルジン顆粒5%及びノベルジン錠50mg（いずれも亜鉛として50mg）をクロスオーバー法により絶食時に単回経口投与したときの平均血清中亜鉛濃度（服用後の濃度から服用前の濃度を差し引いた濃度）の推移及び薬物動態パラメータ（AUC_0-24及びC_max）は以下のとおりであった。AUC_0-24及びC_maxの対数の平均値の差について90%信頼区間はlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であったことから、生物学的に同等であることが確認された⁹⁾ 。

   

   投与製剤	AUC0-24（μg・h/dL）	Cmax（μg/dL）
   ノベルジン顆粒5%	672.44±165.38	144.67±31.11
   ノベルジン錠50mg	685.63±177.49	144.17±35.28
   平均値±SD

ウィルソン病患者35例にノベルジンカプセルを投与したときの24時間尿中亜鉛排泄量は以下のとおりであった⁸⁾ 。

ウィルソン病患者37例にノベルジンカプセルを投与したときのスポット尿中亜鉛排泄量は以下のとおりであった⁸⁾ 。

• 〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験

     ウィルソン病患者37例（16歳以上20例、6歳以上～16歳未満15例、1歳以上～6歳未満2例）を対象にノベルジンカプセル（16歳以上の患者は50mg×3回/日、6歳以上～16歳未満の患者は25mg×3回/日、1歳以上～6歳未満の患者は25mg×2回/日）を48週間投与した臨床試験の結果は以下のとおりであった。

     主要評価項目であるALTの平均値の推移は以下のとおりで、各年齢区分で安定した推移を示した。

     

     35例のウィルソン病患者（6歳以上）で検討された24時間尿中銅排泄量は以下のとおりで、4週後、24週後とも管理閾値（125μg/24時間）以下に維持された。

     年齢（例数）：用法・用量	4週後	24週後
     16歳以上（20）： 150mg/日（50mg×3回） 6歳以上～16歳未満（15）： 75mg/日（25mg×3回）	60.571±93.0539	52.209±35.2677
     平均値±SD、単位：μg/24時間

     37例のウィルソン病患者で検討されたスポット尿中銅排泄量は以下のとおりで、投与4週後以降有意に減少した。

     年齢（例数）：用法・用量	投与 開始前	4週後	12週後	24週後	48週後
     16歳以上（20）： 150mg/日（50mg×3回） 6歳以上～16歳未満（15）： 75mg/日（25mg×3回） 1歳以上～6歳未満（2）： 50mg/日（25mg×2回）	0.5431 ±0.94768	0.0677 ±0.05120	0.0677 ±0.04371	0.0688 ±0.04977	0.0644 ±0.04421
     平均値±SD、単位：μg/mg・クレアチニン（補正値）

     副作用発現頻度は91.9%（34/37例）であった。主な副作用（10%以上）は、リパーゼ増加75.7%（28/37例）、アミラーゼ増加54.1%（20/37例）、血清鉄低下45.9%（17/37例）、胃不快感16.2%（6/37例）、総コレステロール減少10.8%（4/37例）、尿潜血陽性10.8%（4/37例）であった⁸⁾ 。

• 〈低亜鉛血症〉
  1. 17.1.2 国内第III相試験（比較試験）

     低亜鉛血症患者56例（24歳以上93歳以下）を対象にノベルジン錠（25mg×2回/日）又はプラセボを8週間投与したプラセボ対照二重盲検試験において、血清亜鉛濃度の投与開始時から投与8週後/中止時の変化量では、両群間に有意差が認められた（p<0.001）。

     	ノベルジン錠群 （30例）	プラセボ群 （26例）
     変化量（最小二乗平均）a） （95%信頼区間）	23.7 （19.1～28.3）	1.3 （-3.7～6.2）
     群間差a） （95%信頼区間）	22.4 （15.6、29.2）
     t検定	p<0.001
     a：投与開始時値を共変量としたANCOVA、単位：μg/dL

     副作用の発現頻度は12.9%（4/31例）であり、悪心6.5%（2/31例）、そう痒症6.5%（2/31例）、血中鉄増加3.2%（1/31例）、咳嗽3.2%（1/31例）、湿性咳嗽3.2%（1/31例）であった¹⁰⁾ 。

  2. 17.1.3 国内第III相試験（用量増減法確認試験）

     低亜鉛血症患者43例（4歳以上82歳以下）を対象に、ノベルジン錠（開始用量：体重30kg以上の患者は25mg×2回/日又は50mg×2回/日、30kg未満の患者は25mg×1回/日）を最大24週間投与し、目標血清亜鉛濃度（80以上200μg/dL未満）到達までの用量調節方法及び到達後の維持効果を検討した臨床試験において、目標血清亜鉛濃度を8週間維持できた症例の割合は86.0%（37/43例）であった。
     副作用の発現頻度は44.2%（19/43例）であり、主な副作用（5%以上）は、リパーゼ増加14.0%（6/43例）、嘔吐7.0%（3/43例）、血清銅減少7.0%（3/43例）であった¹¹⁾ 。

  3. 17.1.4 国内第III相試験（小児）

     小児低亜鉛血症患者12例（10ヵ月以上17歳以下）を対象に、ノベルジン顆粒（開始用量：1.0mg/kg/日又は1.5mg/kg/日）を最大28週間投与した臨床試験において、目標血清亜鉛濃度（80μg/dL以上）を同一投与量で8週間維持できた症例の割合は91.7%（11/12例）であった。
     副作用の発現頻度は33.3%（4/12例）であり、便秘16.7%（2/12例）、ALT増加16.7%（2/12例）、嘔吐8.3%（1/12例）、AST増加8.3%（1/12例）、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加8.3%（1/12例）、発熱8.3%（1/12例）であった¹²⁾ 。

• 〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
  1. 17.2.1 特定使用成績調査

     安全性解析対象症例707例の副作用の発現頻度は49.1%（347/707例）で、5例（0.7%）以上発現した主な副作用は、悪心84例（11.9%）、リパーゼ増加62例（8.8%）、アミラーゼ増加61例（8.6%）、ALT増加43例（6.1%）、AST増加33例（4.7%）、腹部不快感31例（4.4%）等であった。観察期間中に妊娠が1回以上「あり」と報告された症例は29例収集され、副作用は5例6件（流産、稽留流産、羊水過少、子宮頚管短縮、人工流産、帝王切開）であった。出生児32例及び人工流産した胎児1例には、5例13件の異常（多発性先天異常、心音異常、尿道下裂等）が認められた。（再審査終了時）

  2. 17.2.2 製造販売後臨床試験

     国内第III相長期投与試験の被験者を対象に、本剤承認後から投与終了までの安全性の検討を目的とした製造販売後臨床試験を実施した。副作用の発現頻度は14.7%（5/34例）であり、認められた副作用は、血中鉄減少5.9%（2/34例）、ALT増加、AST増加、血中クロール増加及びリパーゼ増加が各2.9%（1/34例）であった。

• 〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉

  本剤は亜鉛として効果を発揮し、作用機序は腸管細胞でのメタロチオネイン生成誘導である¹³⁾ 。メタロチオネインは、システインに富む蛋白で金属キレート作用を持ち、食物に含まれる銅及び消化液中に分泌された内因性の銅を腸管粘膜上皮細胞で結合し、銅の門脈循環中への移行を阻害する。メタロチオネインと結合した銅は、吸収されず糞便中に排泄される。また、亜鉛は、肝臓等、他の臓器においてもメタロチオネインを誘導し、作用を発揮するものとも考えられている¹⁴⁾ 。

• 〈低亜鉛血症〉

  3種類の血中亜鉛濃度低下動物モデル（卵巣摘出ラット、四塩化炭素誘発性肝硬変ラット及びアルドステロン/Na誘発性アルドステロン血症ラット）において、酢酸亜鉛又は硫酸亜鉛を腹腔内又は経口投与したとき、血中の亜鉛濃度は増加し、これらの動物モデルにおける血中亜鉛濃度低下が改善することが報告されている^15),16),17) 。