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1. 9.1.1 肺に間質性陰影を認める患者

   間質性肺疾患が発症、重症化するおそれがある。,,,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある。,,,

3. 9.1.3 肝炎ウイルス、結核等の感染又は既往歴を有する患者

   本剤の投与期間中又は投与終了後は、定期的に肝機能検査を行うなど、肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。再活性化するおそれがある。また、肝炎ウイルスキャリアの患者では、本剤の投与期間中に肝炎ウイルスの再活性化を生じ、肝不全から死亡に至る可能性がある。,,

1. 9.3.1 中等度（Child-Pugh分類 Grade B）以上の肝機能障害患者

   投与量を半量から開始すること。血中濃度が上昇するおそれがある。,,

2. 9.3.2 軽度（Child-Pugh分類 Grade A）の肝機能障害患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。,

妊娠可能な女性には、投与期間中及び投与終了後少なくとも12週間は、適切な避妊を行うよう指導すること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。ラットにおける胚・胎児発生に関する試験において臨床推奨用量の曝露量以下で、初期吸収胚数、吸収胚数及び死亡胎児数の増加、生存胎児数の減少、胎児体重の低値、並びに主として椎骨の骨化遅延及び変異の増加が報告されている³⁾ 。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。

• 〈リンパ脈管筋腫症〉
  1. 9.7.1 18歳未満の患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
• 〈難治性脈管腫瘍及び難治性脈管奇形〉
  1. 9.7.2 錠剤を用いて、低出生体重児、新生児、乳児、体表面積が0.6m²未満の幼児又は小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
  2. 9.7.3 顆粒剤を用いて、低出生体重児又は新生児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（3.0%）

   間質性肺疾患（肺臓炎、薬剤性肺障害、器質性肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、肺線維症等）の症例が生じており、海外で死亡に至った例が報告されている。,,,

2. 11.1.2 感染症（62.4%）

   細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症［肺炎（4.5%）、敗血症（頻度不明）、蜂巣炎（1.5%）、尿路感染（0.8%）、腎盂腎炎、結核を含むマイコバクテリア感染、EB（エプスタイン・バール）ウイルス感染、CMV（サイトメガロウイルス）感染、単純ヘルペス（いずれも頻度不明）、帯状疱疹（2.3%）等］が発現又は悪化することがある。,,,,,

3. 11.1.3 消化管障害

   口内炎（78.2%）、下痢（44.4%）、悪心（17.3%）、嘔吐（5.3%）等が高頻度で認められている。

4. 11.1.4 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー、血管浮腫、過敏性血管炎等の過敏症反応があらわれることがある。

5. 11.1.5 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   進行性多巣性白質脳症（PML）があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,

6. 11.1.6 BKウイルス腎症（頻度不明）

   ,,,

7. 11.1.7 体液貯留

   末梢性浮腫（9.8%）、胸水（3.0%）、心嚢液貯留（2.3%）、腹水（0.8%）等があらわれることがあるので、頻脈等の異常が認められた場合には、心電図、心エコー、胸部CT検査を行うとともに、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 脂質異常症

   高コレステロール血症（8.3%）、高トリグリセリド血症（4.5%）、脂質異常症（3.8%）、血中コレステロール増加（3.0%）、高脂血症（2.3%）、脂質異常（0.8%）等を生じる可能性がある。

9. 11.1.9 創傷治癒不良

   創傷治癒に影響を及ぼす可能性が考えられ、治癒不良（3.0%）及び移植手術後にリンパ嚢腫及び創し開を含む創傷治癒不良、筋膜離開、瘢痕ヘルニア、吻合部離開（いずれも頻度不明）等があらわれることがある。,

10. 11.1.10 腎障害

    蛋白尿（8.3%）、ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、血中クレアチニン増加（いずれも頻度不明）等があらわれることがある。

11. 11.1.11 皮膚障害

    ざ瘡（26.3%）、ざ瘡様皮膚炎（20.3%）、発疹（19.5%）、剥脱性発疹（3.8%）、そう痒症（3.0%）等があらわれることがある。

• 〈錠〉
  1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 〈顆粒〉
  1. 14.1.2 分包する場合、冷暗所へ保存するよう指導すること。

1. 15.2.1 本剤は、血管新生、線維芽細胞増殖及び血管透過性に影響する可能性のある一部の増殖因子の産生を阻害する（in vitro）ので、創傷治癒不良の可能性がある⁴⁾ 。,
2. 15.2.2 マウスを用いたがん原性試験において肝細胞癌及び顆粒球性白血病の増加がみられた⁵⁾ 。
3. 15.2.3 雄ラットにおいて、テストステロン減少に起因すると考えられる精巣細管の萎縮・精子数減少等の生殖器への影響が臨床用量での曝露量で認められており、臨床用量の曝露量以上で生殖能力の低下も認められている⁶⁾ 。
4. 15.2.4 幼若ラットを用いた4週間反復経口投与毒性試験において、臨床用量での曝露量未満で大腿骨の成長板及び関節軟骨の肥厚が認められている⁷⁾ 。

1. 16.1.1 定常状態時の薬物動態

   錠剤2mg/日で定常状態にある日本人リンパ脈管筋腫症患者10例に錠剤2mgを食後単回投与したときの血中濃度は、投与後平均2.75時間に最高濃度平均22.4ng/mLを示し、消失半減期は平均47.7時間であった⁸⁾ 。

   

2. 16.1.2 血中トラフ濃度の推移

   体表面積0.6m²以上の小児を含む難治性リンパ管疾患患者11例に錠剤を52週間投与し、血中トラフ濃度を測定した。開始用量として、錠剤1mg/日（体表面積1.0m²未満）又は2mg/日（体表面積1.0m²以上）を経口投与し、その後、目標血中トラフ濃度を5～15ng/mLとして、投与量を適宜調節した（最大投与量は1日4mg）。平均血中トラフ濃度は、投与2週後で5ng/mLを超え、52週後まで目標血中トラフ濃度を維持した⁹⁾ 。

   表1 血中トラフ濃度

   時点	1週後	2週後	4週後	12週後	24週後	52週後
   全体	5.4±1.8 （11例）	5.6±1.6 （11例）	5.5±1.8 （11例）	7.4±2.0 （11例）	8.4±2.2 （11例）	8.9±3.3 （9例）
   体表面積1.0m2以上	5.0±1.7 （8例）	5.5±1.6 （8例）	5.7±2.0 （8例）	7.3±1.5 （8例）	8.3±2.5 （8例）	9.6±3.4 （7例）
   体表面積1.0m2未満	6.6±2.1 （3例）	5.8±2.0 （3例）	5.2±1.3 （3例）	7.6±3.6 （3例）	8.8±1.5 （3例）	6.6±1.3 （2例）
   （ng/mL） 平均値±標準偏差

   乳幼児を含む難治性脈管腫瘍・脈管奇形患者13例に本剤を52週間投与し、血中トラフ濃度を測定した。開始用量を1日1回体重30kg以上の場合、錠剤2mg又は顆粒剤1.4mg、30kg未満の場合、顆粒剤を月齢に応じて次のとおりとし、血中トラフ濃度を5～15ng/mLとなるよう投与量を適宜調節した¹⁰⁾ 。
   3ヵ月未満：0.02mg/kg/日
   3ヵ月以上6ヵ月未満：0.04mg/kg/日
   6ヵ月以上12ヵ月未満：0.06mg/kg/日
   1歳以上：0.08mg/kg/日、ただし1.4mg/日を超えない。

   表2 血中トラフ濃度

   製剤	層別	1週後	2週後	4週後	12週後	24週後	52週後
   	全体	5.5±2.4 （13例）	5.7±1.7 （13例）	5.8±2.0 （13例）	6.6±3.0 （13例）	6.6±1.5 （12例）	7.8±3.6 （13例）
   錠剤	30kg以上	5.7±1.1 （4例）	6.2±1.0 （4例）	6.0±1.1 （4例）	6.5±1.0 （4例）	6.6±1.8 （3例）	9.7±5.0 （4例）
   顆粒剤	30kg以上	2.9 （1例）	3.4 （1例）	4.1 （1例）	5.3 （1例）	8.8 （1例）	7.7 （1例）
   	30kg未満かつ体表面積0.6m2以上	6.4±4.1 （3例）	6.2±2.5 （3例）	6.7±2.8 （3例）	6.8±4.1 （3例）	5.7±0.8 （3例）	9.7±2.2 （3例）
   	1歳以上かつ体表面積0.6m2未満	5.5±2.7 （4例）	5.8±1.9 （4例）	4.8±2.4 （4例）	7.2±4.7 （4例）	6.7±1.9 （4例）	5.2±1.5 （4例）
   	1歳未満	5.3 （1例）	4.1 （1例）	7.7 （1例）	5.2 （1例）	7.1 （1例）	5.1 （1例）
   （ng/mL） 平均値±標準偏差

3. 16.1.3 錠剤と顆粒剤の比較

   日本人健康成人に錠剤1mgを2錠又は顆粒剤2mgを、クロスオーバー法により空腹時単回経口投与した結果、AUC_t、C_maxともに生物学的同等性の判定基準であるlog（0.80）～log（1.25）を満たさず、生物学的に同等と判定できなかった。顆粒剤は錠剤に対して、AUC_tで1.48倍（幾何平均の比）、C_maxで2.30倍（幾何平均の比）であった¹⁾ 。,

   表3 錠剤及び顆粒剤の薬物動態パラメータ

   製剤	Cmax （ng/mL）	tmaxa） （h）	AUCt （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   錠剤	6.9±1.8	2.0（1.5, 4.0）	111±24	46.5±19.9
   顆粒剤	16.2±5.5	1.8（1.0, 2.0）	165±40	56.8±19.9
   平均値±標準偏差 a）中央値（最小値, 最大値）

   表4 薬物動態パラメータの幾何平均の比^#

   パラメータ	幾何平均の比	90%信頼区間
   		下限	上限
   AUCt	1.48	1.22	1.80
   Cmax	2.30	1.90	2.78
   #：顆粒剤/錠剤

4. 16.1.4 母集団薬物動態解析（錠剤と顆粒剤の比較）

   日本人データ（1282検体）を用いた母集団薬物動態解析の結果、錠剤に比し、顆粒剤の定常状態における血中トラフ濃度が1.23倍（90%信頼区間：1.09～1.37）高かった²⁾ 。,

1. 16.2.1 シロリムス楕円錠

   健康成人24例にシロリムス楕円錠10mg^注2) を空腹時及び高脂肪食摂取直後に単回投与したところ、高脂肪食摂取後ではt_max、C_max及びAUCがそれぞれ32%（19分）、65%及び23%増加した¹¹⁾ （外国人データ）。

2. 16.2.2 シロリムス液剤

   健康成人22例にシロリムス液剤15mg^注2) を空腹時及び高脂肪食摂取直後に単回投与したところ、高脂肪食摂取後ではt_max、C_max及びAUCがそれぞれ254%増加、34%減少及び35%増加した¹²⁾ （外国人データ）。

ヒト全血中の³H標識シロリムスの分布（放射活性比：平均値）は、赤血球中で94.5%、血漿で3.1%、リンパ球で1.0%、顆粒球で1.0%であった。全血／血漿比は11.1であった¹³⁾ （in vitroデータ）。
健康成人27例に本剤15mg^注2) を単回経口投与したときの全血／血漿比は106であった¹⁴⁾ （外国人データ）。

本剤はCYP3A4により広範に代謝され、またP-糖蛋白の基質である。本剤の主要な代謝物は、CYP3A4によるO-脱メチル化した代謝物と、水酸化による代謝物であった^15),16) 。,

健康成人男性に¹⁴C標識シロリムス42mg^注2) を単回投与したときの尿中及び糞中への排泄量は、それぞれ2.2%、91.0%であった¹⁷⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度肝機能障害被験者（Child-Pugh分類 Grade A）13例、中等度肝機能障害被験者（Child-Pugh分類 Grade B）5例、重度肝機能障害被験者（Child-Pugh分類 Grade C）9例、肝機能正常被験者27例を対象に、シロリムス液剤15mg^注2) を単回投与したとき、軽度、中等度、重度肝機能障害被験者では、肝機能正常被験者と比較してAUC_∞はそれぞれ48%、96%、210%増大し、見かけのクリアランス（CL/F）はそれぞれ32%、36%、67%減少し、t_1/2はそれぞれ25%、89%、168%延長した^14),18) （外国人データ）。,,,

1. 16.7.1 ジルチアゼム

   健康成人18例にシロリムス液剤10mg^注2) とジルチアゼム120mgを単回併用投与したとき、単独投与時に比べシロリムスのC_max、t_max及びAUCがそれぞれ43%、29%及び60%増加したが、シロリムスはジルチアゼムの薬物動態に影響を及ぼさなかった¹⁹⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 ベラパミル

   健康成人25例にシロリムス液剤2mg、1日1回とベラパミル180mg、1日2回を反復併用投与したとき、単独投与と比べシロリムスのC_max、t_max及びAUC24hがそれぞれ134%、8%及び116%増加し、S（-）ベラパミルのC_max及びAUC12hがそれぞれ46%及び48%増加、t_maxが24%低下した²⁰⁾（外国人データ）。,

3. 16.7.3 エリスロマイシン

   健康成人24例にシロリムス液剤2mg、1日1回とエリスロマイシン800mg、1日3回を反復併用投与したとき、単独投与と比べシロリムスのC_max及びAUCが約4倍に、t_maxは40%増加し、エリスロマイシンのC_max、t_max及びAUCがそれぞれ63%、29%及び69%増加した²¹⁾（外国人データ）。,

4. 16.7.4 ケトコナゾール

   健康成人23例にケトコナゾール200mg/日、10日間反復投与中にシロリムス液剤5mg^注2) を単回併用投与したとき、単独投与と比べシロリムスのC_max、t_max及びAUCがそれぞれ342%、38%及び990%増加したが、シロリムスはケトコナゾールの薬物動態に影響を及ぼさなかった²²⁾（外国人データ）。,

5. 16.7.5 リファンピシン

   健康成人14〜16例にリファンピシン600mg、1日1回反復投与中にシロリムス液剤20mg^注2) を単回併用投与したとき、単独投与と比べシロリムスのC_max及びAUCがそれぞれ71%及び82%低下したが、t_maxに対する影響は認められなかった²³⁾（外国人データ）。,

6. 16.7.6 シクロスポリン

   健康成人24例にシロリムス錠剤10mg^注2) とシクロスポリン300mg（100mgカプセル）を単回併用投与したとき、単独投与に比べシロリムスのC_max及びAUCがそれぞれ512%及び148%増加したが、シロリムスはシクロスポリンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。また、健康成人22例にシクロスポリン300mg単回投与4時間後にシロリムス錠剤10mg^注2) を投与したとき、単独投与と比べシロリムスのC_max及びAUCは共に33%増加した²⁴⁾ （外国人データ）。,

• 〈リンパ脈管筋腫症〉
  1. 17.1.1 国際共同第III相臨床試験（比較試験）

     リンパ脈管筋腫症患者89例（全例女性、日本人患者24例を含む）を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（MILES試験）を実施した。錠剤又はプラセボを空腹時又は食後いずれかの条件で経口投与することとし（本剤開始用量は2mg/日）、本剤投与量は、血中トラフ濃度が5〜15ng/mLの範囲を維持するよう用量調節した。投与1年間の1秒量（FEV₁）の傾きは表のとおりであり、本剤群とプラセボ群との対比較において、統計学的に有意な差が認められた（p<0.0001）。
     副作用は97.8%（45/46例）に発現した。主な副作用は、口内炎63.0%（29/46例）、下痢56.5%（26/46例）、疼痛及びざ瘡43.5%（20/46例）、感染41.3%（19/46例）であった²⁵⁾ 。

     表1 投与1年間におけるFEV₁値の変化（mL/月）（ITT集団、OC）

     	本剤群	プラセボ群	群間差［95%信頼区間］b） P値b）
     ベースラインa）（mL）	1357±400 （46）	1378±446 （43）
     投与12ヵ月後（mL）	1383±394 （41）	1272±414 （34）
     変化量（mL）	19±124 （41）	-134±182 （34）
     傾きb）（mL/月）	1.1±2.0 （46）	-11.8±2.0 （43）	12.9 ［7.3, 18.5］ P<0.0001
     平均値±標準偏差（例数）、傾きは点推定値±標準誤差（例数） a）投与前に測定した2回のうちの最大値 b）投与群、時期（月）、時期と投与群との交互作用を固定効果、被験者及び時期を変量効果とした混合効果モデル

  2. 17.1.2 国内臨床試験（非盲検試験）

     日本人リンパ脈管筋腫症患者63例（全例女性）を対象に、多施設共同非対照非盲検試験（MLSTS試験）を実施した。錠剤を空腹時又は食後いずれかの条件で経口投与することとし（本剤開始用量は2mg/日）、本剤投与量は、血中トラフ濃度が5〜15ng/mLの範囲を維持するよう用量調節した。投与2年間のFEV₁の傾きは表のとおりであり、傾きの95%信頼区間の下限値は、事前に設定した許容限界を上回り、24ヵ月間安定していた。
     副作用は、100%（63/63例）に発現した。主な副作用は、口内炎88.9%（56/63例）、鼻咽頭炎49.2%（31/63例）、上気道の炎症46.0%（29/63例）、発疹41.3%（26/63例）、頭痛39.7%（25/63例）、下痢34.9%（22/63例）、ざ瘡様皮膚炎30.2%（19/63例）であった⁸⁾ 。（試験終了時）

     表2 投与2年間におけるFEV₁値の変化（mL/月）（FAS集団^a））

     ベースライン（mL）	投与24ヵ月後（mL）	変化量（mL）	傾きb）（mL/月）
     1794±670 （56）	1834±691 （44）	43±253 （44）	0.7±0.75 ［95%信頼区間］ -0.7c）～2.2
     平均値±標準偏差（例数）、傾きは点推定値±標準誤差（例数） a）肺機能検査未実施例を除く b）時期（月）を固定効果、被験者を変量効果とした混合効果モデル c）事前設定した傾きの許容限界Δ=-5.3mL/月

• 〈難治性脈管腫瘍及び難治性脈管奇形〉
  1. 17.1.3 難治性リンパ管疾患を対象とした第III相非盲検試験

     リンパ管腫、リンパ管腫症又はゴーハム病の患者11例を対象に錠剤1日1回1mg（体表面積1.0m²未満）又は2mg（体表面積1.0m²以上）を開始用量とし、目標血中トラフ濃度を5～15ng/mLとして52週間投与した。投与52週後の標的病変の奏効率は54.5%で、その95%信頼区間の下限値は事前に設定した閾値（5%）を上回った。
     副作用は、100%（11/11例）に発現した。主な副作用は、口内炎81.8%（9/11例）、ざ瘡様皮膚炎72.7%（8/11例）、下痢45.5%（5/11例）、上気道感染36.4%（4/11例）、腹痛、咽頭炎及び発熱各27.3%（3/11例）、気管支炎、皮膚感染、疼痛、咳嗽及び月経過多各18.2%（2/11例）であった⁹⁾ 。

     表3 中央判定委員会のMRI画像判定による投与開始52週後の標的病変の奏効率^#

     	例数	（%）
     対象例数 CR（完全奏効） PR（部分奏効） SD（安定） PD（進行）	11 0 7 4 0	0.0 63.6 36.4 0.0
     奏効率（CR+PR） 95%信頼区間b） P値c）	6a）	54.5 ［23.4, 83.3］ <0.001
     #：MRI画像で標的病変が消失したものをCR、20%以上の縮小を示したものをPRとした。 a）中止基準に抵触したPRの1例は非奏功例として集計 b）Clopper-Pearson法により算出 c）二項検定、有意水準片側2.5%

  2. 17.1.4 難治性脈管腫瘍・脈管奇形を対象とした第III相非盲検試験

     リンパ管腫、リンパ管腫症、カポジ型血管内皮腫、静脈奇形、青色ゴムまり様母斑症候群、混合型脈管奇形又はクリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群の患者13例^注3) を対象に、本剤開始用量を1日1回体重30kg以上の場合は錠剤2mg又は顆粒剤1.4mg、30kg未満の場合は顆粒剤を月齢に応じて次のとおりとし、血中トラフ濃度を5～15ng/mLとなるよう投与量を適宜調節し52週間経口投与した。
     3ヵ月未満：0.02mg/kg/日^注4)
     3ヵ月以上6ヵ月未満：0.04mg/kg/日^注4)
     6ヵ月以上12ヵ月未満：0.06mg/kg/日
     1歳以上：0.08mg/kg/日、ただし1.4mg/日を超えない。
     投与24週後の標的病変の奏効率は53.8%で、その95%信頼区間の下限値は事前に設定した閾値（5%）を上回った。
     副作用は、100%（13/13例）に発現した。主な副作用は、口内炎76.9%（10/13例）、発熱61.5%（8/13例）、下痢、ざ瘡、好中球数減少各23.1%（3/13例）であった¹⁰⁾ 。

     表4 中央判定委員会のMRI画像判定による投与開始24週後の標的病変の奏効率^#

     	例数	（%）
     対象例数 CR（完全奏効） PR（部分奏効） SD（安定） PD（進行）	13 0 7 4 2	0.0 53.8 30.8 15.4
     奏効率（CR+PR） 95%信頼区間a） P値b）	7	53.8 ［25.1, 80.8］ <0.001
     #：MRI画像で標的病変が消失したものをCR、20%以上の縮小を示したものをPRとした。 a）Clopper-Pearson法により算出 b）二項検定、有意水準片側2.5%

     注3) ゴーハム病及び房状血管腫も試験の対象とされたが、登録なし
     注4) 登録なし

1. 18.1.1 本剤は、LAMでみられるmTORの恒常的な活性化を阻害することによって、LAM平滑筋様細胞増殖シグナル伝達を阻害し、細胞周期のG0/G1からS期への進行を抑制することで細胞増殖を抑制すると考えられている^26),27),28) 。
2. 18.1.2 本剤は、脈管異常でみられるPI3K/AKT/mTOR経路の異常活性を抑制することによって、リンパ管内皮細胞の増殖・遊走抑制作用、血管内皮細胞増殖因子の発現抑制及びp70S6 kinaseのリン酸化抑制作用を示すと考えられた^29),30) 。

1. 18.2.1 本剤は、in vitro試験において、LAM患者から採取したLAM平滑筋様細胞の増殖を抑制した²⁶⁾ 。
2. 18.2.2 本剤は、マウスLAMモデルにおいて、肺組織の破壊及び肺胞空胞面積の拡大を抑制した³¹⁾ 。
3. 18.2.3 LAM細胞又はTSC遺伝子欠損細胞では、VEGFや肺組織破壊、嚢胞形成を促すマトリックスメタロプロテアーゼが増加するが、本剤はLAM細胞又はTSC遺伝子欠損細胞におけるVEGF及びマトリックスメタロプロテアーゼの増加を抑制した^4),31) 。
4. 18.2.4 本剤は、in vitro試験において、ヒト皮膚微小血管内皮細胞の構成細胞であるリンパ管内皮細胞、ヒトリンパ管奇形患者由来のリンパ管内皮細胞及びマウスの血管内皮腫細胞の増殖を濃度依存性に抑制した。また、本剤はヒトリンパ管内皮細胞の遊走を抑制した^29),30),32) 。
5. 18.2.5 本剤は、in vivo試験において、エマルジョン化した不完全フロイントアジュバント誘発性リンパ管内皮腫瘍、マウス血管内皮腫細胞移植、マウス静脈奇形及びマウス転移性膵臓腫瘍細胞移植の各腫瘍モデルで、本剤を経口もしくは腹腔内投与したとき、これらの動物モデルでみられた腫瘍細胞の増殖を抑制した。また、本剤はこれらの腫瘍細胞のリンパ管新生や血管新生を抑制した^32),33),34) 。