医療用医薬品 詳細表示

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対しては、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

3歳未満の幼児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 14.1.1 皮膚以外の部位（粘膜等）には使用しないこと。また、眼の周囲に使用する場合には眼に入らないように注意すること。
2. 14.1.2 創傷、皮膚感染症又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位は避けて塗布すること。

モルモットの皮膚光感作性試験において、光線過敏様皮膚反応を示すとの報告がある¹⁾ 。

1. 16.1.1 12週間投与

   日本人結節性硬化症患者30例（成人17例、小児13例）において、本剤を1日2回12週間顔面又は頭部の皮膚病変に塗布し、投与開始から4週後及び12週後に血中シロリムス濃度を測定したところ、以下のとおりであった²⁾ 。

   測定時期	対象集団	測定例数	検出例数	血中シロリムス濃度（ng/mL） 平均値±S.D.＊
   4週後	成人	17	15	0.24±0.08
   	小児	13	12	0.19±0.07
   12週後	成人	17	11	0.27±0.12
   	小児	13	10	0.21±0.09
   ＊：定量限界（0.1ng/mL）未満の症例は集計から除外した。

2. 16.1.2 52週間投与

   シロリムス経口剤が併用されていない日本人結節性硬化症患者93例（成人43例、小児50例）において、本剤を1日2回顔面又は頭部の皮膚病変に塗布し、投与開始から52週後まで血中シロリムス濃度を測定したところ、以下のとおりであった³⁾ 。

   測定時期	対象集団	測定例数	検出例数	血中シロリムス濃度（ng/mL） 平均値±S.D.＊
   12週後	成人	40	31	0.44±0.64
   	小児	48	37	0.27±0.21
   26週後	成人	38	28	0.25±0.21
   	小児	49	35	0.28±0.29
   39週後	成人	39	25	0.24±0.16
   	小児	49	35	0.28±0.30
   52週後	成人	38	17	0.29±0.15
   	小児	49	29	0.25±0.14
   ＊：定量限界（0.1ng/mL）未満の症例は集計から除外した。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   結節性硬化症患者62例（成人35例、小児27例）を対象としたプラセボ対照二重盲検試験において、本剤又はプラセボを1日2回、12週間顔面又は頭部の皮膚病変に塗布した。投与量は病変部50cm²（両頬の面積に相当）あたり0.125gを目安とし、年齢に応じて1日あたり、5歳以下：0.4g、6〜11歳：0.6g、12歳以上：0.8gを上限とした。また、各年齢区分の標準的な体格（体表面積）から大きく逸脱する場合は、体表面積に応じて、体表面積0.8m²未満：0.4g、0.8m²以上1.3m²未満：0.6g、1.3m²以上：0.8gを最大塗布量とした。主要評価項目である12週後の血管線維腫の改善度（中央写真判定）の分布は表のとおりであり、プラセボ群と比較して本剤群で有意な改善が認められた（p<0.001：有意水準両側5%、Wilcoxon順位和検定）。

   群 （例数）	改善度　例数（%）
   	著明改善	改善	やや改善	不変	やや悪化	悪化	評価不能
   本剤 （30例）	5 （16.7）	13 （43.3）	11 （36.7）	1 （3.3）	0	0	0
   プラセボ （32例）	0	0	5 （15.6）	26 （81.3）	0	0	1 （3.1）

   副作用の発現率は本剤群で73.3%（22/30例、39件）であった。本剤群の主な副作用（5%以上）は適用部位刺激感36.7%（11/30例）、皮膚乾燥36.7%（11/30例）、そう痒症16.7%（5/30例）、ざ瘡6.7%（2/30例）であった²⁾ 。

2. 17.1.2 国内長期投与試験

   結節性硬化症患者94例（成人44例、小児50例）を対象とした、長期投与における安全性及び有効性を検討する非盲検、非対照試験において、本剤を1日2回顔面又は頭部の皮膚病変に塗布し、52週までの有効性を評価した。投与量は病変部50cm²（両頬の面積に相当）あたり0.125gを目安とし、下表に示す年齢区分に応じた1日あたりの最大塗布量を超えない範囲で塗布した。ただし、各年齢区分の標準的な体格（体表面積）から大きく逸脱する被験者については、体表面積区分に応じて塗布量及び処方本数の上限値を規定した。

   年齢（体表面積）区分	1日最大塗布量	1ヵ月あたりの処方本数の上限
   5歳以下（0.8m2未満）	0.4g	10gチューブ2本
   6〜11歳（0.8m2以上1.3m2未満）	0.6g	10gチューブ2本
   12歳以上（1.3m2以上）	0.8g	10gチューブ3本

   血管線維腫の改善度（中央写真判定）の分布は表のとおりである。

   評価時期	例数	著明改善	改善	やや改善	不変	やや悪化	悪化	評価不能	改善率a）
   52週	65	13 （20.0）	36 （55.4）	15 （23.1）	1 （1.5）	0 （0.0）	0 （0.0）	0 （0.0）	49 （75.4）
   例数（%） a）「著明改善」又は「改善」の被験者の割合

   「有害事象に伴う中止がない症例」の割合（95%信頼区間）は97.9%（91.8～99.5%）であった。「中止に至った有害事象」の発現率は全体で2.1%（2/94例）、成人で2.3%（1/44例）、小児で2.0%（1/50例）であった。2例とも投与開始後1週以内に認められ、成人の1例で眼刺激及び紅斑が各1件、小児の1例で接触皮膚炎が1件発現し、いずれも本剤との因果関係が認められ、軽度であった。
   副作用の発現率は全体で72.3%（68/94例、143件）であった。主な副作用（5%以上）は適用部位刺激感（28.7%）、皮膚乾燥（25.5%）、ざ瘡（12.8%）、そう痒症（8.5%）、眼刺激（7.4%）、ざ瘡様皮膚炎及び紅斑（6.4%）、接触皮膚炎（5.3%）であった³⁾ 。

1. 18.1.1 腫瘍増殖抑制作用

   ヌードマウスの結節性硬化症モデルにおいてシロリムスを経皮投与（軟膏剤を局所塗布）したとき、シロリムスは腫瘍増殖抑制作用を示すことが報告されている⁴⁾ 。