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1. 9.1.1 緑内障、高眼圧症の患者

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2. 9.1.2 脳卒中又は一過性脳虚血発作の既往歴等の脳卒中の危険因子のある患者

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妊娠可能な女性には、本剤投与中（最終投与後4ヵ月以上）、適切な避妊法を用いるよう指導すること。なお、ウサギの胚・胎児毒性試験で、胎児奇形がみられた最低用量における最高血漿中濃度は259ng/mLであり、安全域は明確になっていないため、本剤投与中止後の適切な避妊期間は明らかでない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギの胚・胎児毒性試験（3～60mg/kgを器官形成期に静脈内投与）において、母動物の体重減少、流産、着床後胚死亡及び胎児奇形（外表、内臓及び骨格奇形）の増加が報告されている。別のウサギ胚・胎児毒性試験（0.1～1mg/kgを妊娠1日～器官形成期に皮下投与）において、胎児奇形（外表、内臓及び骨格奇形）の増加が報告されている。妊娠ウサギにおいて、本剤の胎盤通過性が認められた。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 **眼障害

   眼内炎（0.2%）、眼圧上昇（3.6%）、硝子体はく離（1.0%）、外傷性白内障（0.6%）、網膜出血（0.5%）、網膜色素上皮裂孔（0.4%）、硝子体出血（0.4%）、網膜はく離（0.04%）、網膜裂孔（0.06%）、網膜色素上皮はく離（0.02%）があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 脳卒中（0.2%）

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1. 14.1.1 本剤は、注射前に室温に戻すこと。室温に放置した時間が24時間を超えないように使用すること。
2. 14.1.2 目視による確認を行い、注射液に微粒子、混濁又は変色が認められる場合、容器に破損が認められる場合等、異常が認められる場合には使用しないこと。
3. 14.1.3 包装又は製品に破損や開封された跡がある場合、又は期限切れの場合には使用しないこと。
4. 14.1.4 正しい濃度の製剤であることをバイアルのラベルで確認すること。

1. 14.2.1 本剤は硝子体内にのみ投与すること。
2. 14.2.2 30ゲージの眼科用針を使用すること。
3. 14.2.3 1バイアルは1回（片眼）のみの使用とすること。

1. 15.1.1 **本剤投与により、全身のVEGF阻害に起因する動脈血栓塞栓に関連する有害事象（心筋梗塞、脳卒中、血管死等）が発現する可能性がある。滲出型加齢黄斑変性患者を対象に実施された国際共同第Ⅲ相試験における動脈血栓塞栓関連事象の発現率は、本剤8mg投与群で1.8%（673例中12例）であった。糖尿病黄斑浮腫患者を対象に実施された国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験における動脈血栓塞栓関連事象の発現率は、本剤8mg投与群で6.7%（491例中33例）であった。,
2. 15.1.2 本剤投与により、抗アフリベルセプト抗体が発現することがある。
3. 15.1.3 本剤単独とベルテポルフィンによる光線力学的療法の併用を比較した試験は実施されておらず、本剤とベルテポルフィンを併用した場合の有効性及び安全性が本剤単独時に比べて優れているとの結果は得られていない。

サルに4週間間隔で8ヵ月間硝子体内反復投与後の病理組織学的検査において、2及び4mg/眼投与群の鼻粘膜（鼻甲介呼吸上皮）に軽度なびらん又は潰瘍を示す動物が観察されたが、休薬により回復する可逆性変化であった。0.5mg/眼投与群に当該所見は認められず、当該用量（無毒性量）における血漿中遊離型アフリベルセプトの曝露量は、臨床で片眼に本剤8mgを3回硝子体内反復投与したときのCmax及びAUC推定値のそれぞれ5.2倍及び3.3倍、両眼に本剤8mgを3回硝子体内反復投与したときのCmax及びAUC推定値のそれぞれ2.3倍及び1.4倍に相当した。

外国人滲出型加齢黄斑変性患者にアフリベルセプト2mg又は本剤8mgを単回硝子体内投与したときの血漿中の遊離型及び結合型アフリベルセプト濃度の薬物動態パラメータは下表のとおりであった。

日本人糖尿病黄斑浮腫患者に本剤8mgを単回硝子体内投与したときの血漿中の遊離型及び結合型アフリベルセプトの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。

アフリベルセプトは硝子体内投与された後、全身循環血中に移行する。また、全身循環血中では、不活性で安定なVEGF複合体としてほとんどが存在する。なお、内因性VEGFと結合するのは、遊離型アフリベルセプトのみである。

有色ウサギにアフリベルセプト1mg（0.5mg/眼）を硝子体内投与したとき、遊離型アフリベルセプトは主に硝子体に存在し、その濃度は網膜及び脈絡膜と比べて顕著に高かった。硝子体における最高濃度は491µg/mL、網膜及び脈絡膜中における最高濃度は、それぞれ20.8µg/g及び36.2µg/gであった。遊離型アフリベルセプトの眼内各組織における消失半減期は同様で115～132時間であった。血漿中の遊離型アフリベルセプト濃度は、眼内濃度と比べて極めて低く、硝子体中濃度のおよそ1000分の1であった。

• 〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性〉
  1. 17.1.1 **国際共同第Ⅲ相試験（PULSAR試験）

     滲出型加齢黄斑変性患者を対象に、本剤12週群（本剤8mgを4週ごとに3回硝子体内投与し、その後は12週ごとに投与）、本剤16週群（本剤8mgを4週ごとに3回硝子体内投与し、その後は16週ごとに投与）及び対照群（アフリベルセプト2mgを4週ごとに3回硝子体内投与し、その後は8週ごとに投与）の3群による無作為化二重遮蔽第Ⅲ相試験を実施した。本剤投与群は疾患活動性評価^※に基づき投与間隔を最短8週ごとに短縮することが可能とされた。疾患の活動性が安定している場合は、52週目以降の投与間隔を4週単位で延長することも可能とされた。

     ※：疾患活動性は、視力や形態学的所見の変化に基づき評価された。

     主要評価項目であるETDRS視力表による48週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（最小二乗平均値、FAS）は、下表のとおりであった。対照群との群間差は、本剤12週群では－0.97文字（95%信頼区間：－2.87～0.92文字）、本剤16週群では－1.14文字（95%信頼区間：－2.97～0.69文字）であり、本剤投与群と対照群の群間差の95%信頼区間の下限が非劣性限界値（－4文字）を上回ったことから、本剤投与群の対照群に対する非劣性が示された。
     ETDRS視力表による60週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（最小二乗平均値、FAS）は、下表のとおりであった。対照群との群間差は、本剤12週群では－0.86文字（95%信頼区間：－2.57～0.84文字）、本剤16週群では－0.92文字（95%信頼区間：－2.51～0.66文字）であり、本剤投与群と対照群の群間差の95%信頼区間の下限が非劣性限界値（－4文字）を上回ったことから、本剤投与群の対照群に対する非劣性が示された。
     ETDRS視力表による96週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（最小二乗平均値、FAS）は、下表のとおりであった。対照群との群間差は、本剤12週群では－1.01文字（95%信頼区間：－2.82～0.80文字）、本剤16週群では－1.08文字（95%信頼区間：－2.87～0.71文字）であった。
     なお、本剤12週群では、79.4%及び77.8%の患者が12週の投与間隔を、本剤16週群では76.6%及び74.1%の患者が16週の投与間隔を48週目及び60週目まで維持した。また、本剤12週群の291例中219例（75.3%）の患者が12週以上の投与間隔を、本剤16週群の292例中205例（70.2%）の患者が16週以上の投与間隔を96週目まで維持した。本剤12週群の291例中89例（30.6%）、本剤16週群の292例中136例（46.6%）の患者が、52週目以降に投与間隔を20週まで延長し、96週目まで20週以上の投与間隔を維持した。

     		対照群	本剤 12週群	本剤 16週群
     48週目での最高矯正視力文字数の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）（FAS）※	全集団	7.03±0.74 （336）	6.06±0.77 （335）	5.89±0.72 （338）
     	日本人集団	4.30±2.58 （33）	6.14±2.63 （31）	7.49±1.40 （33）
     60週目での最高矯正視力文字数の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）（FAS）※	全集団	7.23±0.68 （336）	6.37±0.74 （335）	6.31±0.66 （338）
     	日本人集団	5.58±2.09 （33）	5.86±2.49 （31）	7.17±1.18 （33）
     96週目での最高矯正視力文字数の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）（FAS）※	全集団	6.60±0.73 （336）	5.59±0.77 （335）	5.52±0.75 （338）
     	日本人集団	4.95±2.09 （33）	5.95±2.80 （31）	4.52±2.06 （33）
     48週目までの投与回数（平均値±標準偏差）（SAF）	全集団	6.7±0.8 （336）	5.9±0.8 （335）	5.1±0.8 （338）
     	日本人集団	6.9±0.2 （33）	5.8±1.1 （31）	4.9±0.7 （33）
     60週目までの投与回数（平均値±標準偏差）（SAF）	全集団	8.5±1.3 （336）	6.9±1.1 （335）	6.0±1.1 （337）
     	日本人集団	8.8±0.7 （33）	6.7±1.4 （31）	5.8±0.9 （33）
     96週目までの投与回数（平均値±標準偏差）（SAF）	全集団	11.9±2.4 （336）	9.2±1.9 （335）	7.8±2.0 （337）
     	日本人集団	12.5±1.7 （33）	8.7±2.4 （31）	7.3±1.2 （33）
     （ ）内は評価例数 ※：ベースラインの最高矯正視力文字数を共変量、投与群、来院及び層別因子〔地域（日本、その他の地域）、ベースラインの最高矯正視力文字数（60文字未満、60文字以上）〕を固定効果とし、ベースラインの最高矯正視力文字数と来院の交互作用項、投与群と来院の交互作用項を含む、反復測定混合効果モデル（MMRM）による解析

     

     96週目までの安全性は、本剤8mgを投与された673例中114例（16.9%）に副作用（注射手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、眼圧上昇14例（2.1%）、結膜出血13例（1.9%）、硝子体浮遊物9例（1.3%）であった。

• 〈糖尿病黄斑浮腫〉
  1. 17.1.2 **国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（PHOTON試験）

     糖尿病黄斑浮腫患者を対象に、本剤12週群（本剤8mgを4週ごとに3回硝子体内投与し、その後は12週ごとに投与）、本剤16週群（本剤8mgを4週ごとに3回硝子体内投与し、その後は16週ごとに投与）及び対照群（アフリベルセプト2mgを4週ごとに5回硝子体内投与し、その後は8週ごとに投与）の3群による無作為化二重遮蔽第Ⅱ/Ⅲ相試験を実施した。本剤投与群は疾患活動性評価^※に基づき投与間隔を最短8週ごとに短縮することが可能とされた。疾患の活動性が安定している場合は、52週目以降の投与間隔を4週単位で延長することも可能とされた。

     ※：疾患活動性は、視力や形態学的所見の変化に基づき評価された。

     主要評価項目であるETDRS視力表による48週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（最小二乗平均値、FAS）は、下表のとおりであった。対照群との群間差は、本剤12週群では－0.57文字（95%信頼区間：－2.26～1.13文字）、本剤16週群では－1.44文字（95%信頼区間：－3.27～0.39文字）であり、本剤投与群と対照群の群間差の95%信頼区間の下限が非劣性限界値（－4文字）を上回ったことから、本剤投与群の対照群に対する非劣性が示された。
     ETDRS視力表による60週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（最小二乗平均値、FAS）は、下表のとおりであった。対照群との群間差は、本剤12週群では－0.88文字（95%信頼区間：－2.67～0.91文字）、本剤16週群では－1.76文字（95%信頼区間：－3.71～0.19文字）であり、本剤投与群と対照群の群間差の95%信頼区間の下限が非劣性限界値（－4文字）を上回ったことから、本剤投与群の対照群に対する非劣性が示された。
     ETDRS視力表による96週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（最小二乗平均値、FAS）は、下表のとおりであった。対照群との群間差は、本剤12週群では0.45文字（95%信頼区間：－1.55～2.45文字）、本剤16週群では－1.11文字（95%信頼区間：－3.27～1.05文字）であった。
     なお、本剤12週群では、91.0%及び90.3%の患者が12週の投与間隔を、本剤16週群では89.1%及び85.5%の患者が16週の投与間隔を48週目及び60週目まで維持した。また、本剤12週群の256例中224例（87.5%）の患者が12週以上の投与間隔を、本剤16週群の139例中116例（83.5%）の患者が16週以上の投与間隔を96週目まで維持した。本剤12週群の256例中75例（29.3%）、本剤16週群の139例中57例（41.0%）の患者が、52週目以降に投与間隔を20週まで延長し、96週目まで20週以上の投与間隔を維持した。

     		対照群	本剤 12週群	本剤 16週群
     48週目での最高矯正視力文字数の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）（FAS）※	全集団	8.67±0.73 （167）	8.10±0.61 （328）	7.23±0.71 （163）
     	日本人集団	7.37±1.72 （20）	7.07±1.07 （37）	7.54±1.47 （17）
     60週目での最高矯正視力文字数の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）（FAS）※	全集団	9.40±0.77 （167）	8.52±0.63 （328）	7.64±0.75 （163）
     	日本人集団	7.85±1.88 （20）	8.66±0.89 （37）	6.69±1.71 （17）
     96週目での最高矯正視力文字数の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）（FAS）※	全集団	7.70±0.89 （167）	8.15±0.63 （328）	6.59±0.77 （163）
     	日本人集団	9.19±1.54 （20）	8.43±1.22 （37）	4.64±2.01 （17）
     48週目までの投与回数（平均値±標準偏差）（SAF）	全集団	7.7±0.98 （167）	5.7±0.96 （328）	4.9±0.61 （163）
     	日本人集団	8.0±0.22 （20）	5.9±0.70 （37）	4.9±0.24 （17）
     60週目までの投与回数（平均値±標準偏差）（SAF）	全集団	9.5±1.42（167）	6.6±1.26 （328）	5.9±0.82（163）
     	日本人集団	10.0±0.22 （20）	6.9±0.88 （37）	5.9±0.49 （17）
     96週目までの投与回数（平均値±標準偏差）（SAF）	全集団	12.9±2.53 （167）	8.6±2.20 （328）	7.5±1.55 （163）
     	日本人集団	13.9±0.31 （20）	9.5±1.63 （37）	7.5±1.18 （17）
     （ ）内は評価例数 ※：ベースラインの最高矯正視力文字数を共変量、投与群、来院及び層別因子〔ベースライン時の網膜中心厚（400µm未満、400µm以上）、過去の糖尿病黄斑浮腫治療（あり、なし）及び地域（日本、その他の地域）〕を固定効果とし、ベースラインの最高矯正視力文字数と来院の交互作用項、投与群と来院の交互作用項を含む、MMRMによる解析

     

     96週目までの安全性は、本剤8mgを投与された491例中69例（14.1%）に副作用（注射手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、結膜出血18例（3.7%）、眼圧上昇10例（2.0%）、眼痛9例（1.8%）、硝子体浮遊物8例（1.6%）であった。

アフリベルセプト（遺伝子組換え）は、ヒトVEGF受容体1及び2の細胞外ドメインをヒトIgG1のFcドメインに結合した組換え融合糖タンパク質であり、可溶性のデコイ受容体として、滲出型加齢黄斑変性等の眼疾患にみられる病的な血管新生及び血管漏出に関与すると考えられているVEGF-A及び胎盤増殖因子（PlGF）に、本来の受容体よりも高い親和性で結合することにより、その作用を阻害する。また、同様に眼疾患への関与が報告されているVEGF-Bにも結合する。

アフリベルセプトのヒトVEGF-A₁₆₅、VEGF-A₁₂₁、VEGF-B及びPlGF-2に対する結合の解離定数（K_D）は、それぞれ0.5pM、0.36pM、1.9pM及び39pMであった（in vitro）。

マウス、ラット及びサルの眼疾患動物モデルにおいて、アフリベルセプトは、眼内の病的な血管新生及び血管漏出の発生を抑制した。サルのレーザー誘発脈絡膜新生血管モデルでは、アフリベルセプトの硝子体内投与により、レーザー傷害後の脈絡膜新生血管（CNV）の形成が抑制され、また既に形成されたCNV病変の血管漏出が改善した。