当ウェブサイトを快適にご覧いただくには、ブラウザのJavaScript設定を有効（オン）にしていただく必要がございます。
生物由来製品
劇薬
処方箋医薬品注)
アフリベルセプト（遺伝子組換え）として2mg（0.05mL）を1ヵ月ごとに1回、連続3回（導入期）硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。
アフリベルセプト（遺伝子組換え）として1回あたり2mg（0.05mL）を硝子体内投与する。投与間隔は、1ヵ月以上あけること。
アフリベルセプト（遺伝子組換え）として2mg（0.05mL）を1ヵ月ごとに1回、連続5回硝子体内投与する。その後は、通常、2ヵ月ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、1ヵ月以上あけること。
アフリベルセプト（遺伝子組換え）として1回、2mg（0.05mL）を硝子体内投与する。なお、必要な場合は再投与できるが、1ヵ月以上の間隔をあけること。
,
妊娠可能な女性には、本剤投与中（最終投与後3ヵ月以上）、適切な避妊法を用いるよう指導すること。なお、ウサギの胚・胎児毒性試験で、胎児奇形がみられた最低用量における最高血漿中濃度は259ng/mLであり、安全域は明確になっていないため、本剤投与中止後の適切な避妊期間は明らかでない。,
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギの胚・胎児毒性試験（3～60mg/kgを器官形成期に静脈内投与）において、母動物の体重減少、流産、着床後胚死亡及び胎児奇形（外表、内臓及び骨格奇形）の増加が報告されている。別のウサギ胚・胎児毒性試験（0.1～1mg/kgを妊娠1日～器官形成期に皮下投与）において、胎児奇形（外表、内臓及び骨格奇形）の増加が報告されている。妊娠ウサギにおいて、本剤の胎盤通過性が認められた。,
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。
未熟児網膜症※以外の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
※：バイアル製剤の承認効能であり、本製剤では未承認効能
眼内炎（0.2%）、眼圧上昇（3.6%）、硝子体はく離（1.0%）、外傷性白内障（0.6%）、網膜出血（0.5%）、網膜色素上皮裂孔（0.4%）、硝子体出血（0.4%）、網膜はく離（0.04%）、網膜裂孔（0.06%）、網膜色素上皮はく離（0.02%）があらわれることがある。,,
5%以上
1～5%未満
1%未満
眼注1)
（前眼部）
*結膜出血（16.2%）
眼充血
白内障、角膜擦過傷、角膜浮腫、角膜びらん、角膜上皮欠損、角膜障害、角膜炎、前房内細胞、前房のフレア、結膜充血、結膜刺激、結膜浮腫、結膜炎、アレルギー性結膜炎、後のう部混濁、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、前房蓄膿、虹彩炎、前房出血、点状角膜炎
（後眼部）
硝子体浮遊物
硝子体細胞、硝子体混濁、黄斑線維症、黄斑浮腫、黄斑円孔、黄斑部瘢痕、網膜変性、網膜浮腫、網膜下線維症、網膜色素脱失、網膜色素上皮症、網膜分離症、硝子体炎
（注射部位）
注射部位疼痛
注射部位刺激感、注射部位紅斑、注射部位不快感、注射部位乾燥、注射部位炎症、注射部位浮腫、注射部位腫脹、注射部位血腫、注射部位出血
（その他）
眼痛
眼の異物感、眼刺激、流涙増加
眼脂、眼乾燥、眼そう痒症、眼の異常感、眼瞼浮腫、眼瞼縁痂皮、眼瞼痛、眼瞼炎、眼窩周囲血腫、眼部腫脹、高眼圧症、羞明、視力障害、変視症、光視症、処置による疼痛、視力低下、霧視、眼部不快感
皮膚
そう痒症、紅斑
循環器
高血圧、収縮期血圧上昇
精神神経系
会話障害、頭痛
消化器
悪心
泌尿器
タンパク尿、尿中タンパク/クレアチニン比増加
その他
不快感、鼻出血、薬物過敏症、針恐怖
臨床試験において、一過性の眼圧上昇が報告されている。投与容量の増加に伴い眼圧が上昇することがある。
眼圧を測定し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
サルに4週間間隔で8ヵ月間硝子体内反復投与後の病理組織学的検査において、2及び4mg/眼投与群の鼻粘膜（鼻甲介呼吸上皮）に軽度なびらん又は潰瘍を示す動物が観察されたが、休薬により回復する可逆性変化であった。0.5mg/眼投与群に当該所見は認められず、当該用量（無毒性量）における血漿中遊離型アフリベルセプトの曝露量は、臨床で2mgを硝子体内反復投与したときの定常状態におけるCmax及びAUCのそれぞれ42倍及び56倍に相当した。
外国人滲出型加齢黄斑変性患者（6例）に本剤2mgを硝子体内投与したとき、遊離型アフリベルセプトは投与後1～3日目に最高血漿中濃度（Cmax）に達し、Cmaxの平均値は約20ng/mL（0～54ng/mL）であった1)。血漿中遊離型アフリベルセプトは、6例中3例では全ての測定時点で定量下限未満であり、投与2週間後にはほとんどの患者で検出されなかった。投与後の被験者ごとの血漿中遊離型アフリベルセプト濃度推移及び薬物動態パラメータの要約を以下に示す。
パラメータ
N/N>LLOQ※1
平均±標準偏差（範囲）
Cmax（ng/mL）
6/3
19.3±22.8※2（0-54.0）
tmax（day）
3
1.43±1.46（0.253-3.07）
AUC(0-tlast)（ng・day/mL）
119±190※2（0-474）
MRT(0-tlast)（day）
1.66±2.37※2（0-5.75）
※1：被験者数/血漿中遊離型薬物濃度が定量下限値（15.6ng/mL）を上回った被験者数
※2：血漿中遊離型薬物濃度が定量下限未満の被験者を0として算出した平均±標準偏差
日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験において、日本人及び外国人滲出型加齢黄斑変性患者に本剤2mgを4週ごとに硝子体内投与したとき、初回投与1週後の血漿中遊離型アフリベルセプト濃度はそれぞれ2.21±6.24ng/mL（範囲：0-19.6ng/mL、N/N>LLOQ※1=26/3）及び5.20±9.32ng/mL（範囲：0-35.0ng/mL、N/N>LLOQ※1=143/36）であった2)。4週ごとに硝子体内投与したとき、血漿中での蓄積は認められなかった2)。また、本剤2mgを4週ごとに硝子体内投与したとき、3回目投与4週後の血漿中遊離型アフリベルセプト濃度は最大27.8ng/mL（N/N>LLOQ※1=164/2）、13回又は14回投与した後、全例が定量下限値（15.6ng/mL）未満となったのは投与8週間後であった。日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験において、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者、網膜静脈分枝閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者、病的近視における脈絡膜新生血管患者及び糖尿病黄斑浮腫を有する患者に本剤2mgを硝子体内投与したとき、また、国内第Ⅲ相試験において、血管新生緑内障を有する患者に本剤2mgを硝子体内投与したとき、本剤は血漿中において滲出型加齢黄斑変性患者と同様な薬物動態を示した。
アフリベルセプトは硝子体内投与された後、全身循環血中に移行する。また、全身循環血中では、不活性で安定なVEGF複合体としてほとんどが存在する。なお、内因性VEGFと結合するのは、遊離型アフリベルセプトのみである。
有色ウサギにアフリベルセプト1mg（0.5mg/眼）を硝子体内投与したとき、遊離型アフリベルセプトは主に硝子体に存在し、その濃度は網膜及び脈絡膜と比べて顕著に高かった。硝子体における最高濃度は491µg/mL、網膜及び脈絡膜中における最高濃度は、それぞれ20.8µg/g及び36.2µg/gであった。遊離型アフリベルセプトの眼内各組織における消失半減期は同様で115～132時間であった。血漿中の遊離型アフリベルセプト濃度は、眼内濃度と比べて極めて低く、硝子体中濃度のおよそ1000分の1であった3)。
滲出型加齢黄斑変性患者を対象に、1年目は本剤8週ごと2mg投与（ただし、最初の3回は4週ごとに投与）、4週ごと2mg投与、4週ごと0.5mg投与、及びラニビズマブ4週ごと0.5mg投与の4群による無作為化二重遮蔽第Ⅲ相試験を実施した。その後2年目は、4週ごとに投与の必要性を評価し、投与間隔が最長でも12週間を超えないように1年目と同じ用量を再投与基準に従って硝子体内投与した。主要評価項目であるETDRS視力表により1年目に視力が維持※されていた患者の割合（PPS解析）は、本剤8週ごと2mg投与群では95.6%［日本人100%］、ラニビズマブ4週ごと0.5mg投与群では94.4%［日本人96.0%］であった（下表参照）。ラニビズマブ0.5mg投与群と本剤8週ごと2mg投与群の群間差とその95.0%信頼区間は－1.1%［－4.8～2.6%］であり、信頼区間の上限値が非劣性の限界値（10%）を下回ったことから、本剤8週ごと2mg投与群のラニビズマブ0.5mg投与群に対する非劣性が示された4),5),6)。
※：ベースラインと比較し最高矯正視力の低下が15文字未満
本剤8週ごと2mg投与群
本剤4週ごと2mg投与群
本剤4週ごと0.5mg投与群
ラニビズマブ0.5mg投与群
52週目（1年）に視力が維持されていた患者の割合（%）（PPS）
全集団
95.6（258/270）
95.6（262/274）
96.3（258/268）
94.4（254/269）
日本人集団
100（24/24）
100（23/23）
96.0（24/25）
52週目（1年）での最高矯正視力スコアの平均変化量±標準偏差（FAS、LOCF）
8.9±14.4（306）
7.6±12.6（309）
9.7±14.1（296）
9.4±13.5（291）
10.0±11.1（25）
8.5±8.4（26）
15.9±10.6（25）
9.4±13.0（25）
96週目（2年）での最高矯正視力スコアの平均変化量±標準偏差（FAS、LOCF）
8.1±15.6（306）
6.0±14.9（309）
8.1±15.8（296）
8.5±15.0（291）
10.5±13.2（25）
5.3±15.9（26）
16.0±11.3（25）
7.3±18.2（25）
1年目の投与回数±標準偏差（FAS）
7.5±1.2
12.2±2.2
12.3±2.1
12.4±1.8
7.7±1.2
12.5±1.3
12.4±2.1
12.8±0.8
2年目の投与回数±標準偏差（2年目に入った患者）
4.0±1.8
3.9±1.9
4.5±2.3
4.7±2.3
3.4±0.7
3.1±0.7
3.8±1.7
4.5±2.4
（ ）内は該当例数/評価例数又は評価例数
滲出型加齢黄斑変性患者を対象に、1年目は本剤8週ごと2mg投与（ただし、最初の3回は4週ごとに投与）、4週ごと2mg投与、4週ごと0.5mg投与、及びラニビズマブ4週ごと0.5mg投与の4群による無作為化二重遮蔽第Ⅲ相試験を実施した。その後2年目は、4週ごとに投与の必要性を評価し、投与間隔が最長でも12週間を超えないように1年目と同じ用量を再投与基準に従って硝子体内投与した。主要評価項目であるETDRS視力表により1年目に視力が維持※されていた患者の割合（PPS解析）は、本剤8週ごと2mg投与群では95.1%、ラニビズマブ4週ごと0.5mg投与群では94.4%であった（下表参照）。ラニビズマブ0.5mg投与群と本剤8週ごと2mg投与群の群間差とその95.1%信頼区間は－0.7%［－4.5～3.1%］であり、信頼区間の上限値が非劣性の限界値（10%）を下回ったことから、本剤8週ごと2mg投与群のラニビズマブ0.5mg投与群に対する非劣性が示された4),7),8)。
95.1（252/265）
95.1（271/285）
95.9（259/270）
7.9±15.00（301）
10.9±13.77（304）
6.9±13.41（301）
8.1±15.25（304）
7.1±16.8（301）
9.3±15.9（304）
5.1±14.6（301）
7.3±17.1（304）
7.6±1
12.5±1
12.1±2
4.2±1.73
4.0±1.77
4.5±2.18
4.5±2.17
本剤に割り付けられた1824例（8週ごと2mg投与：610例、4週ごと2mg投与：613例、4週ごと0.5mg投与：601例）中896例（49.1%）に副作用（投与手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、結膜出血480例（26.3%）、眼痛158例（8.7%）、眼圧上昇89例（4.9%）であった。
網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象に、本剤2mg投与群及び対照群の2群による無作為化二重遮蔽比較対照第Ⅲ相試験を実施した。本剤2mg投与群は20週目まで4週ごとに計6回投与し、その後はPRN投与※1を行い、一方、対照群は48週目まで4週ごとにSham注射※2し、その後はPRN投与※3を行った。
※1：24から48週目までは4週ごとに、52週目以降は8週ごとに再投与基準に従って本剤2mgを投与又はSham注射を行った
※2：硝子体内注射と同じ処置を行うが、注射の代わりに針のない注射シリンジを局所麻酔下で眼球に押し付ける方法
※3：52週目においては、治験担当医師が投与すべきでないと判断する場合を除いて、本剤2mgの投与を行った。その後、60週目と68週目は再投与基準に従って本剤2mgを投与又はSham注射を行った
悪化した場合
改善した場合
主要評価項目であるETDRS視力表により24週目に最高矯正視力で15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（FAS解析）は、対照群22.1%に対し、本剤2mg投与群で60.2%、群間差は38.3%（95%信頼区間：24.4～52.1%）であり、本剤群が有意に優れていることが示された［p<0.0001、Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）検定］。日本人集団においても、対照群12.5%に対し、本剤2mg投与群で61.5%、群間差は49.0%（95%信頼区間：3.93～80.04%）であった。また52週目でも、対照群32.4%に対し、本剤2mg投与群で60.2%、群間差は27.9%（95%信頼区間：13.0～42.7%）であり、日本人集団においても、対照群25.0%に対し、本剤2mg投与群で69.2%、群間差は44.2%（95%信頼区間：－1.57～77.36%）であった（下表参照）9)。
対照群
本剤2mg投与群
24週目に15文字以上の視力改善がみられた患者の割合※（%）（FAS）
22.1（15/68）
60.2（62/103）
12.5（1/8）
61.5（8/13）
24週目での最高矯正視力スコアの平均変化量±標準偏差（LOCF、FAS）
3.3±14.1（68）
18.0±12.2（103）
0.6±10.9（8）
17.3±11.5（13）
24週目までの投与回数±標準偏差（FAS）
5.3±1.5
5.7±0.9
4.1±2.1
6.0±0.0
52週目に15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（%）（LOCF、FAS）
32.4（22/68）
25.0（2/8）
69.2（9/13）
52週目での最高矯正視力スコアの平均変化量±標準偏差（LOCF、FAS）
3.8±18.1（68）
16.9±14.8（103）
3.3±14.3（8）
15.9±13.5（13）
52週目までの投与回数±標準偏差（FAS）
10.5±4.2
11.8±2.8
7.6±5.8
12.2±1.9
76週目に15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（%）（FAS）
29.4（20/68）
57.3（59/103）
53.8（7/13）
76週目での最高矯正視力スコアの平均変化量±標準偏差（LOCF、FAS）
6.2±17.7（68）
13.7±17.8（103）
4.1±14.6（8）
14.0±17.1（13）
※：24週目までに早期中止した患者は「非改善」とした
本剤2mgを投与された146例（本剤群104例、対照群42例）中53例（36.3%）に副作用（投与手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、結膜出血20例（13.7%）、眼圧上昇15例（10.3%）、眼痛14例（9.6%）、眼刺激8例（5.5%）であった。
網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象に、本剤2mg投与群及び対照群の2群による無作為化二重遮蔽比較対照第Ⅲ相試験を実施した。本剤2mg投与群は20週目まで4週ごとに計6回投与し、その後はPRN投与※を行い、一方、対照群は20週目までは4週ごとにSham注射し、その後はPRN投与※を行った。
※：24から48週目までは4週ごとに、52週目以降は12週ごとに再投与基準に従って本剤2mgを投与した。また、52週目以降は、本剤2mgを投与しなかった場合は、Sham注射は実施しなかった
主要評価項目であるETDRS視力表により24週目に最高矯正視力で15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（FAS解析）は、対照群12.3%に対し、本剤2mg投与群で56.1%、群間差は44.8%（95%信頼区間：33.0～56.6%）であり、本剤群が有意に優れていることが示された（p<0.0001、CMH検定）。また52週目でも、対照群30.1%に対し、本剤2mg投与群で55.3%、群間差は25.9%（95%信頼区間：11.8～40.1%）であった（下表参照）10)。
対照群※1
本剤2mg投与群※2
24週目に15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（%）（LOCF※3、FAS）
12.3（9/73）
56.1（64/114）
－4.0±17.96（73）
17.3±12.78（114）
5.3±1.33
5.8±0.66
52週目に15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（%）（LOCF※3、FAS）
30.1（22/73）
55.3（63/114）
3.8±17.14（73）
16.2±17.35（114）
10.6±3.85
12.2±2.07
100週目に15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（%）（LOCF※3、FAS）
23.3（17/73）
49.1（56/114）
100週目での最高矯正視力スコアの平均変化量±標準偏差（LOCF、FAS）
1.5±17.67（73）
13.0±17.72（114）
※1：20週目まで4週ごとにSham注射し、その後はPRN投与
※2：20週目まで4週ごとに計6回投与し、その後はPRN投与
※3：24週目までに早期中止し、かつ本剤2mg投与又はSham注射の回数が5回未満の患者は「非改善」とした。それ以外の場合は、LOCF法によって補完した
本剤2mgを投与された171例（本剤群114例、対照群57例）中64例（37.4%）に副作用（投与手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、結膜出血29例（17.0%）、眼痛17例（9.9%）であった。
網膜静脈分枝閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象に、本剤2mg投与群及び対照群の2群による第Ⅲ相無作為化二重遮蔽比較対照試験を実施した。本剤2mg投与群は20週目まで4週ごとに計6回投与し、対照群は黄斑レーザー光凝固術（レーザー治療）を最初に1回施行後、12、16、20週目はレスキュー治療基準に従ってレーザー治療（ただし、最後のレーザー治療から12週以上経過すること）を施行した。24週目以降、本剤2mg投与群は48週目まで8週ごとに計4回投与し、36週目はレスキュー治療基準に従ってレーザー治療を施行した。一方、対照群はレスキュー治療基準に従って本剤2mg投与を開始し、4週ごとに1回、連続3回投与後、8週ごとに48週目まで投与した。
以下の基準のうち1項目以上を満たした場合
主要評価項目であるETDRS視力表により24週目に最高矯正視力で15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（FAS解析）は、対照群26.7%に対し、本剤2mg投与群で52.7%、群間差は26.6%（95%信頼区間：13.0～40.1%）であり、本剤群が有意に優れていることが示された［p=0.0003、CMH検定］。日本人集団においても、対照群11.1%に対し、本剤2mg投与群で36.4%、群間差は25.3%（95%信頼区間：－19.10～62.49%）であった。また24週目以降、対照群では大半の患者（全集団で67例、うち日本人集団7例）がレスキュー治療基準に従って本剤2mg投与を受けたが、52週目でも対照群41.1%に対し、本剤2mg投与群で57.1%、群間差は16.2%（95%信頼区間：2.0～30.5%）であり、日本人集団においても、対照群33.3%に対し、本剤2mg投与群で45.5%、群間差は12.1%（95%信頼区間：－32.39～53.56%）であった（下表参照）11)。
24週目に15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（%）（LOCF、FAS）
26.7（24/90）
52.7（48/91）
11.1（1/9）
36.4（4/11）
6.9±12.91（90）
17.0±11.88（91）
2.4±9.7（9）
12.5±8.0（11）
20週目までの投与回数±標準偏差（FAS）
－
5.7±0.75
5.7±0.6
41.1（37/90）
57.1（52/91）
33.3（3/9）
45.5（5/11）
12.2±11.94（90）
17.1±13.07（91）
9.1±9.1（9）
14.9±6.6（11）
48週目までの投与回数±標準偏差（FAS）
4.4±1.02※3
9.0±1.76
4.9±0.4※3
9.4±1.8
※1：黄斑レーザー光凝固術を実施
※2：20週目まで4週ごとに計6回投与し、24週目以降は48週目まで8週ごとに計4回投与
※3：24週目以降にレスキュー治療基準に従って、本剤投与を受けた患者（全集団：67例、日本人集団：7例）での投与回数
本剤2mgを投与された158例（本剤群91例、対照群67例）中43例（27.2%）に副作用（投与手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、結膜出血26例（16.5%）であった。
病的近視における脈絡膜新生血管患者を対象に本剤2mg投与群及び対照群の2群による無作為化二重遮蔽比較対照第Ⅲ相試験を実施した。本剤投与群は単回投与後、44週目までPRN投与※1、対照群は20週目までは4週ごとにSham注射※2し、24週目に本剤を単回投与後、44週目までPRN投与※1を行った。
※1：4週ごとに評価を行い、再投与基準に従って本剤2mgを投与又はSham注射を行った
主要評価項目であるETDRS視力表による24週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（FAS解析）は、本剤2mg投与群12.1文字の視力改善に対し、対照群は2.0文字の減少、群間差は14.1文字（95%信頼区間：10.8～17.4文字）であり、本剤2mg投与のSham注射に対する優越性が示された（p<0.0001、共分散分析）。日本人集団においても、本剤2mg投与群10.9文字の視力改善に対し、対照群は3.7文字の減少、群間差は14.8文字（95%信頼区間：10.8～18.8文字）であった。また48週目でも、本剤2mg投与群では13.5文字の視力改善に対し、対照群は3.9文字の改善であり、日本人集団においても、本剤2mg投与群では12.6文字の視力改善に対し、対照群は2.3文字の改善であった（下表参照）12)。
対照群※
－2.0±9.7（31）
12.1±8.3（90）
－3.7±10.1（23）
10.9±8.0（67）
24週目での15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（%）（FAS）
9.7（3/31）
38.9（35/90）
8.7（2/23）
35.8（24/67）
20週目までの平均投与回数±標準偏差（FAS）
0（31）
2.9±1.6（90）
0（23）
3.2±1.7（67）
48週目での最高矯正視力スコアの平均変化量±標準偏差（LOCF、FAS）
3.9±14.3（31）
13.5±8.8（90）
2.3±15.3（23）
12.6±8.8（67）
48週目での15文字以上の視力改善がみられた患者の割合（%）（FAS）
29.0（9/31）
50.0（45/90）
21.7（5/23）
47.8（32/67）
44週目までの平均投与回数±標準偏差（FAS）
3.0±2.2（31）
4.2±3.1（90）
3.3±2.5（23）
4.7±3.3（67）
※：20週目まで4週ごとにSham注射し、24週目に本剤を単回投与後は44週目までPRN投与
本剤2mgを投与された116例（本剤群91例、対照群25例）中25例（21.6%）に副作用（投与手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、結膜出血10例（8.6%）、点状角膜炎7例（6.0%）、眼痛6例（5.2%）であった。
糖尿病黄斑浮腫を有する患者を対象に本剤4週ごと2mg投与群、8週ごと2mg投与群（ただし、最初の5回は4週ごとに投与）及び対照群（黄斑レーザー光凝固術を実施）の3群による無作為化二重遮蔽比較対照第Ⅲ相試験を実施した。24週目以降は、本剤投与群は追加治療の基準に合致した場合、レーザー再治療基準に従いレーザー治療を行った。対照群は追加治療の基準に従い本剤2mg投与（4週ごとに5回投与し、その後は8週ごとに投与）を行った。主要評価項目であるETDRS視力表による52週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（FAS解析）は、本剤4週ごと2mg投与群では10.5文字、本剤8週ごと2mg投与群では10.7文字の視力改善に対し、対照群は1.2文字の視力改善であった（下表参照）。対照群との群間差は、本剤4週ごと2mg投与群では9.3文字（97.5%信頼区間：6.5～12.0文字）、本剤8週ごと2mg投与群では9.1文字（97.5%信頼区間：6.3～11.8文字）であり、本剤投与群のレーザー治療に対する優越性が示された（本剤4週ごと2mg投与群：p<0.0001、本剤8週ごと2mg投与群：p<0.0001、共分散分析）。日本人集団においても、本剤4週ごと2mg投与群では9.8文字、本剤8週ごと2mg投与群では9.5文字の視力改善に対し、対照群は1.1文字の視力改善であった。対照群との群間差は、本剤4週ごと2mg投与群では9.0文字（97.5%信頼区間：3.9～14.0文字）、本剤8週ごと2mg投与群では8.4文字（97.5%信頼区間：3.0～13.8文字）であった13)。
本剤2Q4投与群※2
本剤2Q8投与群※3
52週目での最高矯正視力スコアの平均変化量±標準偏差（FAS、LOCF）
1.2±10.6（132）
10.5±9.6（136）
10.7±9.3（135）
1.1±9.4（25）
9.8±6.1（26）
9.5±7.3（25）
52週目に15文字以上の視力改善がみられた被験者の割合（%）（FAS、LOCF）
9.1（12/132）
32.4（44/136）
33.3（45/135）
8.0（2/25）
23.1（6/26）
24.0（6/25）
12.2±2.6
8.7±1.2
12.0±2.8
8.9±0.3
※2：本剤2mgを4週ごとに投与
※3：本剤2mgを4週ごとに5回投与し、その後は8週ごとに投与
糖尿病黄斑浮腫を有する患者を対象に本剤4週ごと2mg投与群、8週ごと2mg投与群（ただし、最初の5回は4週ごとに投与）及び対照群（黄斑レーザー光凝固術を実施）の3群による無作為化二重遮蔽比較対照第Ⅲ相試験を実施した。24週目以降は、本剤投与群は追加治療の基準に合致した場合、レーザー再治療基準に従いレーザー治療を行った。対照群は追加治療の基準に従い本剤2mg投与（4週ごとに5回投与し、その後は8週ごとに投与）を行った。主要評価項目であるETDRS視力表による52週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（FAS解析）は、本剤4週ごと2mg投与群では12.5文字、本剤8週ごと2mg投与群では10.7文字の視力改善に対し、対照群は0.2文字の視力改善であった（下表参照）。対照群との群間差は、本剤4週ごと2mg投与群では12.19文字（97.5%信頼区間：9.35～15.04文字）、本剤8週ごと2mg投与群では10.45文字（97.5%信頼区間：7.73～13.17文字）であり、本剤投与群のレーザー治療に対する優越性が示された（本剤4週ごと2mg投与群：p<0.0001、本剤8週ごと2mg投与群：p<0.0001、共分散分析）14)。
0.2±12.53（154）
12.5±9.54（154）
10.7±8.21（151）
7.8（12/154）
41.6（64/154）
31.1（47/151）
11.9±2.44
8.5±1.20
本剤2mgを投与された730例（本剤群650例、対照群80例）中276例（37.8%）に副作用（投与手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、結膜出血178例（24.4%）、眼痛51例（7.0%）、硝子体浮遊物33例（4.5%）であった。
眼圧が25mmHg超の血管新生緑内障を有する日本人患者を対象に、本剤2mg投与群及び対照群の2群による無作為化二重遮蔽比較対照第Ⅲ相試験を実施した。本剤投与群は単回投与後、1週目に再投与基準を満たした場合はSham注射※1し、5週目と9週目にPRN投与※2を行った。対照群はSham注射※1後、1週目に再投与基準を満たした場合は本剤を投与し、5週目と9週目にPRN投与※2を行った。
※1：硝子体内注射と同じ処置を行うが、注射の代わりに針のない注射シリンジを局所麻酔下で眼球に押し付ける方法
※2：4週ごとに評価を行い、再投与基準に従って本剤2mgを投与
以下のすべてを満たした場合
主要評価項目である1週目における眼圧のベースラインからの変化量（FAS解析）は、本剤群で－8.5mmHg、対照群で－4.9mmHgであり、共分散分析による調整済みの群間差は－4.9mmHgと対照群と比較して本剤群で効果が高かったが、統計学的に有意差が認められなかった（95%信頼区間：－10.2～0.3mmHg）15)。また、1週目における虹彩及び隅角新生血管が改善した被験者の割合は、対照群に比べ本剤群が高かった（下表参照）。
1週目での眼圧の平均変化量±標準偏差（mmHg）（FAS、LOCF）
－4.9±10.8（27）
－8.5±8.7（27）
1週目に虹彩新生血管が改善※2した被験者の割合（%）（FAS、LOCF）
11.5（3/26）
70.4（19/27）
1週目に隅角新生血管が改善※3した被験者の割合（%）（FAS、LOCF）
59.3（16/27）
※1：Sham注射を実施後、1週目に再投与基準を満たした場合は本剤を投与し、その後はPRN投与
※2：虹彩新生血管スコア表による5段階評価で1段階以上改善
※3：隅角新生血管スコア表による5段階評価で1段階以上改善
本剤2mgを投与された50例（本剤群27例、対照群23例）中12例（24.0%）に副作用（投与手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、結膜出血3例（6.0%）、注射部位疼痛3例（6.0%）であった。
眼圧が25mmHg超の血管新生緑内障を有する日本人患者を対象に、本剤2mgの単群による非無作為化非遮蔽単群第Ⅲ相試験を実施した。本剤投与群に単回投与を行った。主要評価項目である1週目における眼圧のベースラインからの変化量（PPS解析）は、－8.3mmHg（95%信頼区間：－12.2～－4.4mmHg）であった16)。また、1週目における虹彩及び隅角新生血管が改善した被験者の割合は、それぞれ81.3%及び50.0%であった。
1週目での眼圧の平均変化量±標準偏差（mmHg）（PPS、LOCF）
－8.3±7.3（16）
1週目に虹彩新生血管が改善※1した被験者の割合（%）（PPS、LOCF）
81.3（13/16）
1週目に隅角新生血管が改善※2した被験者の割合（%）（PPS、LOCF）
50.0（8/16）
※1：虹彩新生血管スコア表による5段階評価で1段階以上改善
※2：隅角新生血管スコア表による5段階評価で1段階以上改善
本剤2mgを投与された16例中3例（18.8%）に副作用（投与手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、眼痛2例（12.5%）であった。
アフリベルセプト（遺伝子組換え）は、ヒトVEGF受容体1及び2の細胞外ドメインをヒトIgG1のFcドメインに結合した組換え融合糖タンパク質であり、可溶性のデコイ受容体として、滲出型加齢黄斑変性等の眼疾患にみられる病的な血管新生及び血管漏出に関与すると考えられているVEGF-A及び胎盤増殖因子（PlGF）17),18)に、本来の受容体よりも高い親和性で結合することにより、その作用を阻害する。また、同様に眼疾患への関与が報告19)されているVEGF-Bにも結合する。
アフリベルセプトのヒトVEGF-A165、VEGF-A121、VEGF-B及びPlGF-2に対する結合の解離定数（KD）は、それぞれ0.5pM、0.36pM、1.9pM及び39pMであった（in vitro）20)。
マウス、ラット及びサルの眼疾患動物モデルにおいて、アフリベルセプトは、眼内の病的な血管新生及び血管漏出の発生を抑制した21),22),23)。サルのレーザー誘発脈絡膜新生血管モデルでは、アフリベルセプトの硝子体内投与により、レーザー傷害後の脈絡膜新生血管（CNV）の形成が抑制され、また既に形成されたCNV病変の血管漏出が改善した23)。
アフリベルセプト（遺伝子組換え）［Aflibercept（Genetical Recombination）］
C4330H6812N1168O1306S32（タンパク質部分、2量体）
約115,000
ヒトVEGF受容体1の第2Igドメイン、ヒトVEGF受容体2の第3Igドメイン、及びヒトIgG1のFcドメインからなる432アミノ酸残基のサブユニット2分子から構成される遺伝子組換え融合糖タンパク質
遮光を保つため、本剤は外箱に入れた状態で保存すること。
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
1キット
1) 社内資料: 薬物動態（単回硝子体内投与、外国人）（2012年9月28日承認、CTD2.7.6.1）
2) 社内資料: 薬物動態（第Ⅲ相国際共同試験）（2012年9月28日承認、CTD2.7.2.2.4.5）
3) 社内資料: 薬物動態（ウサギ単回硝子体内投与）（2012年9月28日承認、CTD2.6.4.4.2）
4) 社内資料: 第Ⅲ相試験（視力に関する評価、併合解析）（2012年9月28日承認、CTD2.7.3.3.2.1）
5) 社内資料: 日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験（VIEW2試験、1年目）（2012年9月28日承認、CTD2.7.6.12）
6) 社内資料: 日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験（VIEW2試験、2年目）（2012年9月28日承認、CTD2.7.6.19）
7) 社内資料: 海外第Ⅲ相試験（VIEW1試験、1年目）（2012年9月28日承認、CTD2.7.6.11）
8) 社内資料: 海外第Ⅲ相試験（VIEW1試験、2年目）（2012年9月28日承認、CTD2.7.6.18）
9) 社内資料: 日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験（GALILEO試験）（2013年11月22日承認、CTD2.7.6.2）
10) 社内資料: 海外第Ⅲ相試験（COPERNICUS試験）（2013年11月22日承認、CTD2.7.6.1）
11) 社内資料: 日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験（VIBRANT試験）
12) 社内資料: 日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験（MYRROR試験）（2014年9月19日承認、CTD2.7.6.1）
13) 社内資料: 日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験（VIVID-DME試験）（2014年11月18日承認、CTD2.7.6.5）
14) 社内資料: 海外第Ⅲ相試験（VISTA-DME試験）（2014年11月18日承認、CTD2.7.6.4）
15) 社内資料: 国内第Ⅲ相試験（VEGA試験）（2020年3月25日承認、CTD2.7.6.1）
16) 社内資料: 国内第Ⅲ相試験（VENERA試験）（2020年3月25日承認、CTD2.7.6.2）
17) Luttun A, et al.: Biochem Biophys Res Commun. 2002; 295: 428-434
18) Cao Y: Sci Signal. 2009; 2: re1
19) Zhong X, et al.: Mol Vis. 2011; 17: 492-507
20) 社内資料: In vitroにおける作用（2012年9月28日承認、CTD2.6.2.2.1）
21) Cursiefen C, et al.: Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004; 45: 2666-2673
22) Cao J, et al.: Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51: 6009-6017
23) Nork TM, et al.: Arch Ophthalmol. 2011; 129: 1042-1052
文献請求先バイエル薬品株式会社・メディカルインフォメーション
〒530-0001大阪市北区梅田二丁目4番9号
参天製薬株式会社 製品情報センター
〒530-8552（個別郵便番号）大阪市北区大深町4-20
製品情報お問い合わせ先バイエル薬品株式会社
電話0120-106-398
TEL0120-921-839 06-7664-8624
受付時間9：00～17：00（土・日・祝日を除く）
バイエル薬品株式会社
大阪市北区梅田二丁目4番9号
参天製薬株式会社
大阪市北区大深町4-20
Copyright © Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, All Rights reserved.
