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1. 9.1.1 子宮筋腫のある患者

   定期的に内診や画像診断等の検査を行うなど慎重に投与すること。筋腫の腫大を促すことがある。

2. 9.1.2 40歳以上の患者（ただし、1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

   一般に心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなる年代であるため、これを助長するおそれがある。,,,

3. 9.1.3 乳癌の既往歴のある患者

   乳癌が再発するおそれがある。

4. 9.1.4 乳癌の家族歴又は乳房に結節のある患者

   定期的に乳房検診を行うなど慎重に投与すること。エストロゲン投与と乳癌発生との因果関係についてその関連性を示唆する報告もある。

5. 9.1.5 喫煙者（ただし、35歳以上で1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

   心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,,,

6. 9.1.6 肥満の患者

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,

7. 9.1.7 血栓症の家族歴を持つ患者

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,

8. 9.1.8 前兆を伴わない片頭痛の患者

   脳血管障害(脳卒中等)が発生しやすくなるとの報告がある。,

9. 9.1.9 心臓弁膜症の患者（ただし、肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者、亜急性細菌性心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者には投与しないこと）

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,,

10. 9.1.10 軽度の高血圧(妊娠中の高血圧の既往も含む)のある患者

    血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。また、症状が増悪することがある。,,

11. 9.1.11 耐糖能の低下している患者(糖尿病患者及び耐糖能異常の患者)

    十分コントロールを行いながら投与すること。耐糖能が低下することがある。

12. 9.1.12 ポルフィリン症の患者

    症状が増悪することがある。

13. 9.1.13 心疾患又はその既往歴のある患者

    ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

14. 9.1.14 てんかん患者

    症状が増悪することがある。

15. 9.1.15 テタニーのある患者

    症状が増悪することがある。

1. 9.2.1 重篤な腎障害又は急性腎障害のある患者

   投与しないこと。ドロスピレノンの弱い抗ミネラルコルチコイド作用により、血漿中レニン及びアルドステロン活性が上昇することがある。

2. 9.2.2 腎障害のある患者（重篤な腎障害又は急性腎障害のある患者を除く）

   ドロスピレノンの弱い抗ミネラルコルチコイド作用により、血漿中レニン及びアルドステロン活性が上昇することがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

• 〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉
  1. 9.4.1 本剤投与に際しては、問診、内診、基礎体温の測定、免疫学的妊娠診断等により、妊娠していないことを十分に確認すること。,
  2. 9.4.2 服用方法を遵守していない場合等何らかの理由により妊娠の可能性が疑われる場合は、医師へ相談するよう指導し、妊娠の有無について確認すること。なお、月経困難症に対し28日周期で正しく服用しているにもかかわらず、服用中に消退出血が2周期連続して発来しなかった場合、投与継続に先だって妊娠していないことを確認すること。,
  3. 9.4.3 妊娠を希望する場合には、本剤の服用を中止後、月経周期が回復するまで避妊させることが望ましい。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠が確認された場合には投与を中止すること。,,
2. 9.5.2 卵胞ホルモン剤を妊娠動物(マウス)に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の悪性変性を示唆する結果が報告されている。
   また、新生児(マウス)に投与した場合、児の成長後腟上皮の悪性変性を認めたとの報告がある。

投与しないこと。授乳中の患者には他の治療法をすすめるなど適切な指導をすること。母乳の量的質的低下が起こることがある。また、母乳中への移行、児において黄疸、乳房腫大が報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 血栓症（四肢、肺、心、脳、網膜等）(0.3%）

   下肢の急激な疼痛・腫脹、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢の脱力・麻痺、構語障害、急性視力障害等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 外国の疫学調査の結果、静脈血栓症のリスクは、 類薬(経口避妊剤)を服用している女性は服用していない女性に比し、3.25～4.0倍高くなるとの報告がある。また、静脈血栓症のリスクは経口避妊剤服用開始の最初の1年間において最も高くなるとの報告がある。さらに、外国での大規模市販後調査の結果、初めて経口避妊剤の服用を開始した時だけでなく、4週間以上の中断後に服用を再開した時又は4週間以上の中断後に別の経口避妊剤へ切り替えた時にも静脈血栓症のリスクが上昇し、そのリスクは服用開始後3ヵ月間が特に高いとの報告がある。
   外国での大規模市販後調査における2年以上の追跡調査の結果、本剤と同一成分・含量の製剤の静脈血栓症の発現率は10000婦人年当たり7.2件であり、静脈血栓症のリスクは類薬(レボノルゲストレル等を含有する経口避妊剤)と同等であることが報告されている。なお、外国での少数例又は後ろ向きの疫学調査において、結果の評価は確立していないが、本剤と同一成分でエチニルエストラジオール含量0.030mg製剤の服用者での静脈血栓症のリスクは、類薬(レボノルゲストレルを含有する経口避妊剤)の服用者より高かったとの報告もある。
2. 15.1.2 外国での疫学調査の結果、類薬(経口避妊剤)の服用により乳癌及び子宮頸癌になる可能性が高くなるとの報告がある。
3. 15.1.3 外国で、類薬(経口避妊剤)を2年以上服用した場合、良性肝腫瘍が10万人当たり3.4人発生するとの報告がある。また、腫瘍の破裂により腹腔内出血を起こす可能性がある。一方、悪性肝腫瘍(肝癌)の発生率は極めて低く、100万人当たり1人に満たない。
4. 15.1.4 外国で、類薬(経口避妊剤)の服用により全身性エリテマトーデス(SLE)の悪化、アナフィラキシー、溶血性尿毒症症候群(HUS)があらわれたとの報告がある。
5. 15.1.5 外国で、類薬(経口避妊剤)の服用による角膜厚の変化等によりコンタクトレンズがうまく調整されないため、視力・視野の変化、装用時の不快感等がみられたとの報告がある。
6. 15.1.6 調節卵巣刺激の前周期に低用量黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤を投与した場合の生産率や継続妊娠率は、投与しなかった場合と比較して低かったとの報告がある¹⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康女性に本剤を単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、以下のとおりであった。血清中ドロスピレノン（DRSP）濃度は投与1.5時間後に最高血清中濃度（Cmax）に達し、その後二相性の消失を示した。血清中エチニルエストラジオール（EE）濃度は投与1.5時間後にCmaxに達した後、速やかに消失し、投与6～48時間後には定量限界以下となった²⁾。

   	Cmax (ng/mL)	tmax (h)	AUCa) (ng•h/mL)	t1/2 (h)
   DRSP	37.4 ±12.2	1.5 (0.5-4)	501 ±88.1	27.0 ±5.60
   EE	0.0538 ±0.0191	1.5 (1–4)	0.229 ±0.142	−
   平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（範囲）、n=18 a）DRSPはAUC(0-∞)、EEはAUC(0-tlast)を示す。

2. 16.1.2 反復投与

   健康女性に本剤を計21日間反復投与したときの薬物動態パラメータは、以下のとおりであった。血清中DRSP濃度は投与8日後に定常状態に到達し、投与21日目の蓄積率は3.0であった。血清中EE濃度の投与21日目の蓄積率は2.5であった³⁾。

   	Cmax (ng/mL)	tmax (h)	AUC(0-24h) (ng•h/mL)	t1/2 (h)
   DRSP 1日目	40.5 ±11.0	1.5 （1–2）	277 ±56.1	−
   DRSP 21日目	80.8 ±17.7	1.5 （1–2）	825 ±189	29.5 ±5.28
   EE 1日目	0.0362 ±0.0162	1.5 （1–2）	0.119 ±0.0783	−
   EE 21日目	0.0576 ±0.0286	1.25 （1–2）	0.275 ±0.168	−
   平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（範囲）、n=24

健康閉経後女性に¹⁴C-DRSPを経口投与後のヒト血漿中に、ラクトン環の開環により生じたDRSPの酸性型及び4,5-ジヒドロ-DRSP-3-硫酸が、主要な不活性代謝物として検出された⁴⁾（外国人データ）。DRSPは、in vitroで薬物代謝酵素CYP3A4により僅かに代謝された。EEは主にCYP3A4で代謝され、硫酸抱合及びグルクロン酸抱合を受ける⁵⁾。

健康閉経後女性に¹⁴C-DRSPを経口投与後、放射活性は投与10日以内にほぼ完全に糞尿中に排泄され、尿中より糞便中にやや多く排泄された。糞尿中に排泄された未変化体は僅かであった⁴⁾（外国人データ）。健康女性に³H-EEを経口投与後、放射活性は投与10日以内にほぼ完全に糞尿中に排泄され、尿糞便中排泄比は4：6であった⁶⁾（外国人データ）。

• 〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相比較試験

     子宮内膜症患者（最大124日周期群：平均35.7歳、22～47歳、プラセボ群：平均35.3歳、20～49歳）を対象とし、プラセボ対照二重盲検及び実薬（ジエノゲスト）対照非盲検の比較試験を実施した⁷⁾。有効性についてはプラセボを対照とし、最も高度な骨盤痛を視覚的アナログスケール（VAS）を用いて評価した。最も高度な骨盤痛について、投与前から投与開始後17～24週までのVAS値の変化量（平均値±標準偏差）は、最大124日周期群（114例）で－36.6±23.9mm、プラセボ群（117例）で－10.7±18.0mmであった。群間差の最小二乗平均値［95%信頼区間］は－26.3mm［－31.6mm、－20.9mm］であり、最大124日周期群のプラセボ群に対する優越性が示された［片側p＜0.0001、投与群及びベースライン観察期におけるVAS（60mm未満、60mm以上）を固定効果とした分散分析］。
     副作用（臨床検査値異常を含む）は241例中151例（62.7%）に認められた。主な副作用の発現例数（発現率）は、性器出血59例（24.5%）、プラスミノーゲン上昇32例（13.3%）、不正子宮出血29例（12.0%）、悪心25例（10.4%）等であった。

• 〈月経困難症〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相比較試験

     月経困難症患者（最大124日周期群：平均28.9歳、20～46歳、28日周期群^注2)：平均30.4歳、20～45歳）を対象とし、実薬対照非盲検の比較試験を実施した⁸⁾。有効性については、治験薬投与開始後25日目からの140日間の評価期間中における月経痛を伴う日数により評価した。140日間における月経痛を伴う日数（平均値±標準偏差）は、最大124日周期群（99例）で11.9±9.4日、28日周期群（91例）で15.3±11.8日であった。群間差の平均値［95%信頼区間］は－3.4日［－6.5日、－0.3日］であり、最大124日周期群の28日周期群に対する優越性が示された（p=0.0300、二標本t検定）。
     副作用（臨床検査値異常を含む）は105例中80例（76.2%）に認められた。主な副作用の発現例数（発現率）は、性器出血40例（38.1%）、プラスミノーゲン上昇26例（24.8%）、不正子宮出血15例（14.3%）等であった。

  2. 17.1.3 国内第Ⅱ/Ⅲ相比較試験

     月経困難症患者（28日周期群^注2)：平均30.8歳、20～48歳）を対象とし、プラセボ対照二重盲検比較試験を実施した⁹⁾。月経困難症の程度及び鎮痛薬の使用日数を指標とした月経困難症スコア^b）を用いた。その結果、最終評価時（最大4周期投与後）の投与前からの変化量はプラセボ群（58例、投与前：4.0±0.96、変化量：-1.0±1.53）と比較し28日周期群（61例、投与前：4.0±0.91、変化量：-1.9±1.63）において有意に大きいことが示された。

     項目	程度	内容	スコア
     月経困難症の程度	なし	なし	0
     	軽度	仕事（学業・家事）に若干の支障あり	1
     	中等度	横になって休息したくなるほど仕事（学業・家事）への支障を来す	2
     	重度	1日以上寝込み、仕事（学業・家事）ができない	3
     鎮痛薬の使用	なし	なし	0
     	軽度	直前（あるいは現在）の月経期間中に鎮痛薬を1日使用した	1
     	中等度	直前（あるいは現在）の月経期間中に鎮痛薬を2日使用した	2
     	重度	直前（あるいは現在）の月経期間中に鎮痛薬を3日以上使用した	3
     b）ノーベルファーマ株式会社: Prog Med. 2005; 25: 739-758

     副作用（臨床検査値異常を含む）は61例中57例（93.4%）に認められた。主な副作用の発現例数（発現率）は、悪心17例（27.9%）、頭痛15例（24.6%）、凝固検査異常13例（21.3%）、性器出血13例（21.3%）、月経痛9例（14.8%）、不正子宮出血8例（13.1%）、下腹部痛7例（11.5%）等であった。

  3. 17.1.4 国内第Ⅱ/Ⅲ相長期投与試験

     月経困難症患者（28日周期群^注2)：平均29.3歳、20～44歳）を対象とし、28日周期群の24週間（6周期）投与における月経中間期出血に対する有効性及び52週間（13周期）投与における安全性を評価することを目的とした長期投与試験を実施した¹⁰⁾。その結果、月経中間期出血の発現率（12.6%、95%信頼区間：8.57～17.53%）は許容範囲内であり、長期投与における安全性が確認された。また、月経困難症に対する有効性は投与中持続することが示された。
     副作用（臨床検査値異常を含む）は349例中314例（90.0%）に認められた。主な副作用の発現例数（発現率）は、頭痛153例（43.8%）、悪心105例（30.1%）、不正子宮出血96例（27.5%）、凝固検査異常70例（20.1%）、月経痛68例（19.5%）、性器出血67例（19.2%）、下腹部痛39例（11.2%）等であった。

     注2) ドロスピレノン・エチニルエストラジオール錠を24日間連続投与後、プラセボ錠を4日間投与する28日間を1周期とする。

• 〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉
  1. 18.1.1 本剤の排卵抑制作用及び子宮内膜増殖抑制作用によって、プロスタグランジン類等の過剰産生を抑制することにより子宮収縮運動を抑制し、月経困難症や子宮内膜症における疼痛などの症状を軽減すると考えられる。
• 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
  1. 18.1.2 本剤を一定期間投与し、内因性の卵胞ホルモン及び黄体ホルモンの分泌を抑制した上で、本剤の有効成分である合成卵胞ホルモンと合成黄体ホルモンの血中濃度を一定期間維持し、本剤の中止によりそれらの血中濃度を急激に低下させることで子宮内膜がはく落し、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期を規定する消退出血が生じる。