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1. 9.1.1 高血圧症の患者

   高血圧が悪化するおそれがある。,

2. 9.1.2 血栓塞栓症の既往のある患者

   心筋虚血、心筋梗塞などがあらわれるおそれがある。

3. 9.1.3 脳転移のある患者

   脳出血があらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   臨床試験で除外されている。

妊娠可能な女性に対しては、投与中及び投与中止後少なくとも2週間は有効な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）でヒトの臨床用量を下回る用量で胚・胎児毒性及び催奇形作用が報告されている^1),2)。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。動物実験で成長段階の若齢イヌに骨及び歯への影響が報告されている³⁾。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 手足症候群（46.7%）、はく脱性皮膚炎（頻度不明）

   皮膚症状があらわれた場合には対症療法、減量、休薬又は投与の中止を考慮すること。,,

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（1.4%）

3. 11.1.3 ケラトアカントーマ（0.6%）、皮膚有棘細胞癌（0.6%）

4. 11.1.4 出血（消化管出血、気道出血、脳出血、口腔内出血、鼻出血、爪床出血、血腫、腫瘍出血）（7.5%）

   死亡に至る例が報告されている。重篤な出血が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害・黄疸（0.8%）、肝不全（頻度不明）、肝性脳症（頻度不明）

   劇症肝炎、AST、ALTの上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全、肝性脳症があらわれることがある。

6. 11.1.6 急性肺障害、間質性肺炎（いずれも頻度不明）

   異常が認められた場合には速やかに胸部X線検査等を実施すること。急性肺障害、間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 高血圧クリーゼ（頻度不明）

   ,

8. 11.1.8 可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）

   可逆性後白質脳症症候群が疑われた場合は、本剤の投与を中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 心筋虚血・心筋梗塞（1.1%）

   死亡に至る例が報告されている。

10. 11.1.10 うっ血性心不全（0.3%）

    死亡に至る例が報告されている。

11. 11.1.11 消化管穿孔（頻度不明）、消化管潰瘍（0.3%）

    消化管穿孔により死亡に至る例が報告されている。

12. 11.1.12 出血性腸炎、虚血性腸炎（いずれも頻度不明）

    出血性腸炎、虚血性腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがある。激しい腹痛・下痢・血便等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 白血球減少（1.5%）、好中球減少（1.2%）、リンパ球減少（1.8%）、血小板減少（2.1%）、貧血（3.4%）

    感染症、出血傾向等の発現に留意すること。,,

14. 11.1.14 膵炎（0.3%）

    腹痛等の膵炎を示唆する症状が認められた場合や膵酵素上昇が持続する場合には、本剤を休薬又は投与中止し、適切な処置を行うこと。

15. 11.1.15 腎不全（頻度不明）
16. 11.1.16 ネフローゼ症候群（頻度不明）、タンパク尿（1.8%）
17. 11.1.17 低ナトリウム血症（0.6%）

    意識障害、全身倦怠感、嘔吐等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある。

18. 11.1.18 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

    呼吸困難、血管浮腫、発疹、血圧低下等があらわれることがある。

19. 11.1.19 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

20. 11.1.20 低カルシウム血症（2.8%）

    異常が認められた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与等の適切な処置を行うこと。

21. 11.1.21 動脈解離（頻度不明）

    大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある¹⁰⁾。

22. 11.1.22 *腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

    異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

反復投与毒性試験の病理組織学的検査で、ラット及びイヌにおいて精細管変性及び精巣上体の精子減少等、ラットにおいて黄体の中心壊死、卵胞の成熟抑制等が認められており、生殖機能及び受胎能に障害を及ぼす可能性が示唆されている^11),12),13)。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人固形癌患者6例に本剤400mgを単回経口投与した際の血漿中濃度は、投与8時間後に最高血漿中濃度（Cmax）1.21mg/Lに達した。消失半減期（t_1/2）は25.5時間であり、血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）は35.4mg・h/Lであった¹⁴⁾。

   

   投与量	AUC （mg・h/L）	Cmax （mg/L）	tmax※ （h）	t1/2 （h）	CL/f （L/h）
   400mg	35.4 （3.50）	1.21 （3.57）	8 ［3～24］	25.5 （1.47）	11.3 （3.50）
   n=6、幾何平均値（幾何標準偏差） ※：中央値［範囲］ tmax：最高血漿中濃度到達時間 CL/f：全身クリアランス

2. 16.1.2 反復投与

   日本人固形癌患者6例に本剤400mgを1日2回反復投与した際、投与開始10日後には定常状態に達した。定常状態における血漿中濃度推移は平坦であり、一定の濃度を維持していた。反復投与開始から14日後のCmax及びAUCは、それぞれ、4.9mg/L及び36.7mg・h/Lであった¹⁴⁾。

   

   投与量	AUC(0-12) （mg・h/L）	Cmax （mg/L）
   400mg	36.7 （1.92）	4.9 （1.96）
   n=6、幾何平均値（幾何標準偏差）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人15例に、高脂肪食（約900～1000kcal、脂肪含量50～60%）摂取直後、中脂肪食（約700kcal、脂肪含量30%）摂取直後及び空腹時に本剤400mgを単回経口投与した場合、中脂肪食後に投与した際のAUCは、空腹時と比較し14%増加し、高脂肪食後に投与した際は29%低下した¹⁵⁾（外国人データ）。

本剤は血漿タンパクと高い結合能を示し、ヒト血漿タンパク結合率は99.5%であった。主にアルブミンと結合し、その他にα-グロブリン、β-グロブリン及び低比重リポタンパク（LDL）にも結合した¹⁶⁾（in vitro試験）。

マスバランス試験の結果、8種の代謝物が同定され、うち5種が血漿中に検出された。日本人固形癌患者に本剤を1日2回反復投与した際、定常状態における未変化体AUCが占める割合は、総AUCに対して約74～90%であった。血漿中主代謝物（ピリジン基のN-酸化体）の定常状態におけるAUCは総AUCの約6～12%であった^14),17)。

健康成人4例に［¹⁴C］ソラフェニブ100mgを溶液にて単回経口投与した場合、投与14日目までに糞中に77%、尿中に19%が回収され合計96%が排泄された。糞中には未変化体として50.7%が、カルボン酸体として19.1%が排泄された。尿中にはソラフェニブのグルクロン酸抱合体が14.8%、ピリジン基のN-酸化体のグルクロン酸抱合体が2.7%排泄された¹⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   軽度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス（Ccr）50～80mL/min）、中等度の腎機能障害（Ccr30～<50mL/min）及び、重度の腎機能障害（Ccr<30mL/min）を有する被験者に、本剤400mgを経口投与した場合、腎機能低下による本剤の薬物動態への影響は見られなかった¹⁸⁾（外国人データ）。
   なお、腎透析を受けている患者における検討は行っていない。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   日本人固形癌患者において、軽度の肝機能障害（Child-Pugh分類A）患者6例及び中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）患者6例に本剤400mgを1日2回経口投与した場合、本剤のAUCは、それぞれ、33.47mg・h/L及び29.45mg・h/Lであり、肝機能障害のない固形癌患者と比較し、それぞれ9%及び20%減少した¹⁹⁾。
   なお、重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）患者での検討は行っていない。

1. 16.7.1 ワルファリン

   本剤はCYP2C9をKi値7～8μMで阻害したが²⁰⁾（in vitro試験）、CYP2C9の基質であるワルファリンを本剤400mg1日2回28日間反復投与時に併用投与したとき、PT-INRの最大変化率は、プラセボ群を超えるものではなかった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 フラジオマイシン

   本剤の血中薬物動態に対する腸肝循環の寄与を評価するため、健康成人にフラジオマイシン（経口剤：国内未発売）を5日間反復経口投与して腸内細菌叢を死滅させたのち、本剤を経口投与したところ、本剤のAUCが54%減少した⁹⁾（外国人データ）。
   フラジオマイシン以外の抗生物質との相互作用については検討していない。

3. 16.7.3 その他の薬剤

   本剤はCYP3A4及びUGT1A9により代謝されるが、健康成人16例に、ケトコナゾール（400mg）を1日1回7日間反復投与中に、本剤50mgを単回経口投与した際のAUCに変化は認められなかった²¹⁾（外国人データ）。
   本剤はCYP2C19、2D6及び3A4をKi値17、22及び29μMで阻害したが²⁰⁾（in vitro試験）、それぞれのプローブ基質であるミダゾラム、デキストロメトルファン及びオメプラゾールを本剤400mg1日2回28日間反復投与時に併用しても、これら薬物の曝露量に変化は認められなかった²²⁾（外国人データ）。
   本剤は、CYP2B6及びCYP2C8をKi値5～6μM及び1～2μMで阻害した²⁰⁾（in vitro試験）。

• 〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   サイトカイン製剤（インターフェロンα、インターフェロンγ、インターロイキン2）及び腎摘出の治療歴のある切除不能又は転移性腎細胞癌患者を対象として、非対照、非盲検により、RECISTによる奏効率を有効性の主要評価項目とする試験を実施した。
   有効性評価対象例129例のうち、組織型分類では淡明細胞癌が112例（86.8%）であり、Motzerリスク分類では低リスク患者が52例（40.3%）、中等度リスク患者が77例（59.7%）であった。腫瘍評価判定委員会により16例が奏効と判定された（奏効率：12.4%［95%信頼区間：7.3～19.4%］）。
   安全性評価対象131例中127例（96.9%）に副作用が認められた。主な副作用は、リパーゼ増加73例（55.7%）、手足皮膚反応72例（55.0%）、脱毛51例（38.9%）、アミラーゼ増加50例（38.2%）、皮疹49例（37.4%）、下痢44例（33.6%）、代謝/検査-その他39例（29.8%）、高血圧36例（27.5%）であった²³⁾。,

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

   全身投与による治療1レジメン（インターフェロンα、インターロイキン2等）の治療歴がある切除不能又は転移性腎細胞癌患者を対象として、プラセボ対照、無作為化、二重盲検により、全生存期間（OS）を主要評価項目、無増悪生存期間（PFS）、奏効率等を副次的評価項目とする試験を実施した。
   有効性評価対象となったのは、769例（ソラフェニブ群384例、プラセボ群385例）であり、組織型分類では、ソラフェニブ群377例（98.2%）、プラセボ群380例（98.7%）が淡明細胞癌であった。Motzerリスク分類では、ソラフェニブ群の200例（52.1%）、プラセボ群の194例（50.4%）が低リスク患者であり、他は中等度リスク患者であった。有効性評価対象例において、PFSの中央値はプラセボ群で84日、ソラフェニブ群で168日であった。PFSに関する解析はMotzerリスク分類及び国による層別Log-rank検定により行い、その結果、ソラフェニブのPFSに対する効果は有意であった（p<0.000001）。ハザード比（ソラフェニブ/プラセボ）は0.51（95%信頼区間：0.43～0.60）であった。また、OSについて、イベント（死亡）数が220にて中間解析を行った結果、層別Log-rank検定のp値は0.015であり、中間解析の有意水準として設定された0.0005には至らなかったものの、ハザード比（ソラフェニブ/プラセボ）は0.71（95%信頼区間：0.54～0.94）であり、ソラフェニブ群ではプラセボ群に比して39%の延長を示した²⁴⁾。
   ソラフェニブ群の安全性評価対象384例中282例（73.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、皮疹120例（31.3%）、下痢116例（30.2%）、手足皮膚反応101例（26.3%）、脱毛87例（22.7%）であった。,

• 〈切除不能な肝細胞癌〉

1. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験

   全身化学療法歴のない切除又は局所療法（経皮的エタノール注入療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波凝固療法、肝動脈塞栓療法/肝動脈化学塞栓療法、放射線療法等）が適用されない、Child-Pugh分類Aの肝細胞癌患者を対象として、プラセボ対照、無作為化、二重盲検により、OS等を主要評価項目、TTP（time to progression）等を副次評価項目とする試験を実施した。
   有効性評価対象となったのは、602例（ソラフェニブ群299例、プラセボ群303例）であった。OSの中央値はプラセボ群241日、ソラフェニブ群324日であり、プラセボ群と比較しソラフェニブ群で有意なOSの延長が認められた（p=0.000583）。ハザード比（ソラフェニブ/プラセボ）は0.6931（95%信頼区間：0.5549～0.8658）であった²⁵⁾。
   ソラフェニブ群の安全性評価対象297例中236例（79.5%）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢116例（39.1%）、疲労64例（21.5%）、手足皮膚反応63例（21.2%）であった。

• 〈根治切除不能な甲状腺癌〉

1. 17.1.4 国際共同第Ⅲ相試験

   本試験への組入れ前14ヵ月以内に病勢進行が確認された局所進行又は転移性の分化型甲状腺癌（乳頭癌、濾胞癌、Hürthle細胞癌、及び低分化癌）、未分化癌又は髄様癌の所見が認められない甲状腺癌の特殊型の患者で、かつ放射性ヨウ素治療抵抗性（標的病変にヨウ素の取り込みが認められない、放射性ヨウ素治療後も標的病変における病勢進行が認められる、又は累積線量で22.2Gbq（600mCi）以上の放射性ヨウ素治療を受けている）の患者を対象として、プラセボ対照、無作為化、二重盲検により、PFSを主要評価項目、OS、TTP等を副次評価項目とする試験を実施した。なお、適切な局所治療がなされていない気管、気管支、又は食道への出血の危険性を伴う腫瘍の浸潤を認める患者は除外された。
   有効性評価対象となったのは、417例（ソラフェニブ群207例、プラセボ群210例）であり、日本人患者22例（ソラフェニブ群12例、プラセボ群10例）が含まれた。PFSの中央値はプラセボ群で175日、ソラフェニブ群で329日であり、プラセボ群と比較しソラフェニブ群で有意なPFSの延長が認められた（p<0.0001）。ハザード比（ソラフェニブ/プラセボ）は0.587（95%信頼区間：0.454～0.758）であった。
   ソラフェニブ群の安全性評価対象207例中200例（96.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、手足皮膚反応157例（75.8%）、脱毛139例（67.1%）、下痢134例（64.7%）、皮疹/落屑99例（47.8%）、疲労89例（43.0%）、高血圧77例（37.2%）、体重減少75例（36.2%）、食欲不振60例（29.0%）、粘膜炎/口内炎44例（21.3%）であった²⁶⁾。

2. 17.1.5 国内第Ⅱ相試験

   根治切除不能な甲状腺未分化癌、又は局所進行若しくは転移性の甲状腺髄様癌患者を対象として、非対照、非盲検により、安全性評価を主目的とした試験を実施した。
   有効性評価対象となったのは、それぞれ10例及び8例であり、治験担当医師によるRECISTに基づく奏効率は、それぞれ0%及び25.0%（95%信頼区間：3.2～65.1%）であった。
   安全性評価対象18例中18例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、手足皮膚反応13例（72.2%）、脱毛10例（55.6%）、高血圧9例（50.0%）、口内炎7例（38.9%）、血中甲状腺刺激ホルモン増加6例（33.3%）、発疹6例（33.3%）、斑状丘疹状皮疹6例（33.3%）、下痢5例（27.8%）、ALT増加5例（27.8%）、AST増加4例（22.2%）であった²⁷⁾。

• 〈切除不能な肝細胞癌〉

1. 17.2.1 日韓共同第Ⅲ相試験

   根治的治療不能の進行性肝細胞癌に対して肝動脈化学塞栓療法（TACE）を施行し、治療効果（腫瘍壊死効果25%以上又は腫瘍縮小率25%以上）が認められた、Child-Pugh分類Aの肝細胞癌患者を対象として、プラセボ対照、無作為化、二重盲検により、TTPを主要評価項目、OSを副次評価項目とする試験を実施した。
   有効性評価対象となったのは、458例（ソラフェニブ群229例、プラセボ群229例）であり、日本人患者387例（ソラフェニブ群196例、プラセボ群191例）が含まれた。TTPの中央値はプラセボ群3.7ヵ月、ソラフェニブ群5.4ヵ月であり、プラセボ群と比較しソラフェニブ群で有意なTTPの延長は認められなかった（p=0.252）。ハザード比（ソラフェニブ/プラセボ）は0.87（95%信頼区間：0.70～1.09）であった。
   ソラフェニブ群の安全性評価対象229例中229例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、手足皮膚反応188例（82.1%）、リパーゼ増加101例（44.1%）、脱毛94例（41.0%）であった²⁸⁾。

2. 17.2.2 国際共同第Ⅲ相試験

   外科的切除術又は局所療法（ラジオ波焼灼療法又は経皮的エタノール注入療法）による根治的治療施行後に完全奏効が得られた、Child-Pugh分類A又はB（7点以下）の肝細胞癌患者を対象とした術後補助化学療法として、プラセボ対照、無作為化、二重盲検により、無再発生存期間（RFS）を主要評価項目、TTR、OSを副次評価項目とする試験を実施した。
   有効性評価対象となったのは、1114例（ソラフェニブ群556例、プラセボ群558例）であり、日本人患者149例（ソラフェニブ群72例、プラセボ群77例）が含まれた。RFSの中央値はプラセボ群33.8ヵ月、ソラフェニブ群33.4ヵ月であり、プラセボ群と比較しソラフェニブ群で有意なRFSの延長は認められなかった（p=0.26）。ハザード比（ソラフェニブ/プラセボ）は0.940（95%信頼区間：0.780～1.134）であった。
   ソラフェニブ群の安全性評価対象559例中526例（94%）に副作用が認められた。主な副作用は、手足皮膚反応389例（69.6%）、下痢215例（38.5%）、脱毛179例（32.0%）であった²⁹⁾。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   固形癌患者31例に本剤400mgを1日2回28日間経口投与し、QT間隔延長の評価を行った。本剤の最高血中濃度到達時における、QTcF間隔のベースラインからの変化の平均値（±標準偏差）は、9.0（±18.0）msecであった。陽性対照として使用したモキシフロキサシン（400mg）の投与2時間後における、QTcF間隔のベースラインからの変化の平均値（±標準偏差）は、4.9（±13.7）msecであった。なお、QTcFが500msecを超えた例はなかった（外国人データ）。

In vitro試験において、本剤は腫瘍進行に関与するC-Raf、正常型及び変異型B-Rafキナーゼ活性、並びにFLT-3、c-KITなどの受容体チロシンキナーゼ活性を阻害した。さらに、本剤は腫瘍血管新生に関与する血管内皮増殖因子（VEGF）受容体、血小板由来成長因子（PDGF）受容体などのチロシンキナーゼ活性を阻害した。
In vivo試験では、本剤は腎細胞癌及び肝細胞癌細胞株を用いた担癌マウスにおいて、腫瘍組織中の血管新生を抑制した。また、肝細胞癌細胞株を用いた担癌マウスでは、腫瘍細胞のERKリン酸化を抑制し、アポトーシスを誘導した^30),31),32)。

本剤は腎細胞癌細胞株（RENCA、786-O）及び肝細胞癌細胞株（PLC/PRF/5）を移植したマウスにおいて腫瘍の増殖を抑制した。さらに、k-ras又はb-rafの変異を有するヒト由来腫瘍の他、EGFR等の増殖因子受容体を過剰発現している腫瘍の担癌マウスにおいても、腫瘍増殖を抑制した^30),31),32)。