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1. 9.3.1 重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者

   本剤は主に肝臓で代謝されて排泄されるため、重度の肝機能障害は本剤の血漿中濃度を上昇させる可能性がある。なお、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 *心臓障害（1.1%）

   不整脈等の心臓障害があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

反復投与毒性試験（ラット及びイヌ）において、AUC比較で臨床曝露量に相当する用量から雄性生殖器の変化（前立腺及び精巣上体の萎縮等）が認められている。

1. 16.1.1 単回投与及び反復投与

   日本人の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤300^注1)又は600mgを食後に単回及び1日2回反復経口投与したときのダロルタミドのPKパラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった。また、本剤600mgを食後に1日2回反復経口投与した際の投与7日目におけるダロルタミドの蓄積率は2.34であった。

   

   

   パラメータ	投与量 （mg）	n	単回投与	反復投与 （投与7日目）
   AUCinf （ng・h/mL）	300	2	38586、53686	－
   	600	4	63506 （28.9）	－
   AUC12h （ng・h/mL）	300	3	20390 （15.3）	44436 （18.2）
   	600	6	25064 （15.3）	58671 （26.9）
   Cmax （ng/mL）	300	3	2585 （7.57）	4597 （10.3）
   	600	6	3498 （12.1）	5799 （22.0）
   t1/2 （h）	300	2	13.2、16.6	－
   	600	4	14.1 （36.7）	－
   tmax※ （h）	300	3	4.92 （2.98-8.00）	4.98 （3.00-8.10）
   	600	6	6.29 （4.93-7.90）	5.48 （2.87-10.9）
   幾何平均値（幾何CV%）　※：中央値（範囲） －：算出せず

   去勢抵抗性前立腺癌患者にダロルタミドのカプセル剤100～900mg^注1)を食後に単回及び1日2回反復経口投与したとき、2種類のジアステレオマー（SR体及びSS体）、及び主代謝物であるケト-ダロルタミドの曝露量は100～700mgの用量範囲で用量に応じた増加を示した。ただし、900mgに増量しても曝露量に更なる増加はみられなかった（外国人データ）。
   去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤600mgを食後に1日2回反復経口投与したとき、血漿中ダロルタミド濃度は投与2～5日後に定常状態に達した（外国人データ）。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人6例に本剤300mg^注1)を空腹時に単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは30%であった（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者6例に本剤600mgを食後に単回経口投与したとき、ダロルタミドのAUC_last及びCmaxは、空腹時投与と比較して、それぞれ2.5及び2.8倍に増加した。

In vitro試験において、ダロルタミドのヒト血漿タンパク結合率は92%であった。また、ケト-ダロルタミドのヒト血漿タンパク結合率は99.8%であった。
健康成人6例にダロルタミド300mgを単回経口投与し、約3時間後に［¹⁴C］ダロルタミド100μg^注1)を単回静脈内投与したとき、分布容積は119Lであった（外国人データ）。

In vitro試験において、ダロルタミドは主にCYP3A4によって酸化的に代謝され、主にケト-ダロルタミドが産生された。また、主にUGT1A9及びUGT1A1によってグルクロン酸抱合体に代謝された。
健康成人6例に［¹⁴C］ダロルタミド300mg^注1)を単回経口投与したとき、投与1～24時間後までの血漿中に主にダロルタミド及びケト-ダロルタミドが検出された（血漿中総放射能のAUC_infに対する割合は、それぞれ28.6及び58.8%）（外国人データ）。

健康成人6例に［¹⁴C］ダロルタミド300mg^注1)を単回経口投与したとき、投与1週間後までの尿及び糞中において、それぞれ投与放射能の63.4%（未変化体として7%）及び32.4%が排泄された（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度（eGFR15～29mL/min/1.73m²）の腎機能障害を有する被験者10例に本剤600mgを食後に単回経口投与したとき、ダロルタミドのAUC_48h及びCmaxは、健康成人と比較してそれぞれ2.5及び1.6倍に増加した（外国人データ）。
   透析を受けている末期腎不全患者（eGFR15mL/min/1.73m²未満）における薬物動態は検討していない。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害を有する被験者9例に本剤600mgを食後に単回経口投与したとき、ダロルタミドのAUC_48h及びCmaxは、健康成人と比較してそれぞれ1.9及び1.5倍に増加した（外国人データ）。

1. 16.7.1 リファンピシン

   健康成人15例に、リファンピシン（強いCYP3A誘導薬）600mgを空腹時に反復経口投与した後、本剤600mgを食後に単回経口投与で併用したとき、ダロルタミドのAUC_72h及びCmaxは、それぞれ72及び52%減少した（外国人データ）。

2. 16.7.2 ロスバスタチン

   健康成人29例に、本剤600mgを食後に1日2回反復経口投与した後、ロスバスタチン（BCRP、OATP1B1及びOATP1B3の基質）5mgを食後に単回経口投与で併用したとき、ロスバスタチンのAUC_24h及びCmaxは、いずれも5倍に増加した（外国人データ）。

3. 16.7.3 その他

   健康成人15例に、イトラコナゾール（強いCYP3A阻害薬）200mgを食後に反復経口投与した後、本剤600mgを食後に単回経口投与で併用したとき、ダロルタミドのAUC_72h及びCmaxは、それぞれ1.7及び1.4倍に増加した（外国人データ）。
   健康成人13例に、本剤600mgを食後に1日2回反復経口投与した後、ミダゾラム（CYP3Aの基質）1mgを食後に単回経口投与で併用したとき、ミダゾラムのAUC_inf及びCmaxは、それぞれ29及び32%減少した（外国人データ）。
   健康成人13例に、本剤600mgを食後に1日2回反復経口投与した後、ダビガトランエテキシラート（P-gpの基質）75mgを食後に単回経口投与で併用したとき、ダビガトランエテキシラートのAUC_inf及びCmaxは、それぞれ12及び17%低下した（外国人データ）。
   ダロルタミドはBCRPの基質であり、MATE1、MATE2-K及びOAT3を阻害した。また、ケト-ダロルタミドはBCRPの基質である（in vitro）。

   注1) 本剤の承認用法・用量は「ダロルタミドとして1回600mgを1日2回、食後に経口投与」である。

• 〈遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌〉
  1. 17.1.1 *国際共同第Ⅲ相試験（ARAMIS試験）

     化学療法歴のない前立腺特異抗原（PSA）倍加時間が10ヵ月以下^注2)の遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌患者^注3)を対象に、アンドロゲン除去療法（ADT）^注4)併用下で本剤（本剤群）とプラセボ（プラセボ群）を比較することを目的とした無作為化二重盲検試験が実施された（有効性解析対象例：1509例^注5)、日本人95例を含む）。本剤群では、本剤600mgを1日2回食後に連日経口投与した。主要評価項目である無転移生存期間（MFS）の中央値は、本剤群で40.37ヵ月、プラセボ群で18.43ヵ月であり、本剤群のMFSはプラセボ群と比較して有意に延長した（ハザード比0.413、95%信頼区間：0.341～0.500、p値<0.000001、層別ログランク検定）。

     注2) ADTが行われている間にPSA値を少なくとも3回測定することとされ、PSA値の倍加時間が10ヵ月以下と算出された患者が組み入れられた。
     注3) ①血清テストステロン値が50ng/dL未満、②PSA値が2.0ng/mL以上、及び③1週間以上の測定間隔でPSA値の上昇が3回認められた去勢抵抗性前立腺癌患者が組み入れられた。
     注4) 両側精巣摘除術を受けていない患者は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）アゴニスト又はアンタゴニスト療法を継続した。
     注5) 中央判定による画像再評価においてベースライン時の遠隔転移が判明した89例については、無作為化割付け時点でのイベントとした。

     

     副作用（臨床検査値異常を含む）は954例中（日本人62例を含む）258例（27.0%）に認められた。主な副作用は、疲労68例（7.1%）、ほてり36例（3.8%）、悪心24例（2.5%）、下痢15例（1.6%）、女性化乳房15例（1.6%）、食欲減退14例（1.5%）、頭痛13例（1.4%）であった。

• *〈遠隔転移を有する前立腺癌〉
  1. 17.1.2 *国際共同第Ⅲ相試験（ARASENS試験）

     遠隔転移を有する前立腺癌患者を対象に、ADT^注6)及びドセタキセル^注7)併用下で本剤（本剤群）とプラセボ（プラセボ群）を比較することを目的とした無作為化二重盲検試験が実施された（有効性解析対象例：1305例、日本人148例を含む）。本剤群では、本剤600mgを1日2回食後に連日経口投与した。主要評価項目である全生存期間（OS）の中央値は、本剤群で未達、プラセボ群で48.9ヵ月であり、本剤群のOSはプラセボ群と比較して有意に延長した（ハザード比0.675、95%信頼区間：0.568～0.801、p値<0.0001、層別ログランク検定）。

     注6) ADT（GnRHアゴニスト/アンタゴニスト又は精巣摘除術）は無作為割付け前12週間以内に開始した。
     注7) ドセタキセル（1回75mg/m²、3週間間隔）は本剤又はプラセボ投与開始後6週間以内に開始し、6サイクル投与した。

     

     副作用（臨床検査値異常を含む）は652例中（日本人63例を含む）341例（52.3%）に認められた。主な副作用は、疲労81例（12.4%）、ほてり52例（8.0%）、ALT増加48例（7.4%）、AST増加46例（7.1%）、貧血33例（5.1%）、体重増加30例（4.6%）、下痢27例（4.1%）、関節痛26例（4.0%）であった。

ダロルタミドは、アンドロゲン受容体（AR）のリガンド結合部位へのアンドロゲンの結合を競合的に阻害するとともに、転写因子であるARの核内移行を阻害し、標的遺伝子の転写を阻害することにより、ARを介したシグナル伝達を阻害し、アンドロゲン依存性腫瘍の増殖を抑制する。

ダロルタミドは、ヒト前立腺癌由来VCaP細胞株の皮下移植後に去勢したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。