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1. 9.1.1 マウスモノクローナル抗体により精製した製剤又はハムスター腎細胞由来の製剤に過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 本剤の成分又は他の第Ⅷ因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。

**新生児、乳児又は7歳未満の幼児には投与しないこと。本剤は7歳未満の幼児等における用法・用量は承認されていない。治療歴のある12歳未満の重症血友病A患者73例を対象とした臨床試験において、6歳未満の10例で本剤投与開始初期（4曝露日以内）に抗PEG抗体との関連が疑われる過敏症又は有効性の欠如が報告されている¹⁾。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   胸部圧迫感、めまい、低血圧、悪心等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤及び添付溶解液を冷所保存している場合、調製前に室温に戻しておくこと。
2. 14.1.2 添付の溶解液以外は使用しないこと。本剤に溶解液全量を加えた後、泡立てないようバイアルを静かに円を描くように回して溶解すること（激しく振とうしないこと）。
3. 14.1.3 他剤と混合しないこと。
4. 14.1.4 溶解した液を使用する際には、フィルターのあるセットを用いること。
5. 14.1.5 一度溶解したものは室温で3時間以内に使用すること。3時間以内に使用されない場合は、廃棄すること。
6. 14.1.6 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。本剤は保存剤が含有されていない。

1. 14.2.1 溶解時に不溶物の認められるもの又は混濁しているものは使用しないこと。
2. 14.2.2 凍結した溶液は使用しないこと。

1. 14.3.1 患者が家庭で保管する場合においても冷蔵庫内で保存することが望ましいが、室温（30℃以下）で保存することもできる。この場合には、使用期限を超えない範囲で3ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。
2. 14.3.2 光の影響を避けるため、薬剤は外箱に入れた状態で保存すること。
3. 14.3.3 子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。
4. 14.3.4 使用済みの医療機器等の処理については、主治医の指示に従うこと。

1. 15.1.1 本剤はvon Willebrand因子を含んでいない。
2. 15.1.2 **治療歴のある7歳以上12歳未満の重症血友病A患者35例を対象とした臨床試験において、本剤投与開始から4曝露日以内に4例で抗PEG抗体陽性が認められた。うち1例は高力価の抗PEG抗体を発現し、有効性の欠如が認められたが、本剤の投与中断後に抗PEG抗体の消失が確認され、本剤の投与を再開した。3例は低力価の抗PEG抗体を発現し、このうち2例で生体内回収率が軽度に低下した（最低値0.8kg/dL）が、いずれも有害事象又は有効性の欠如とは関連していなかった²⁾。また、治療歴のある12歳以上65歳以下の重症血友病A患者134例を対象とした臨床試験において、本剤投与中に7例で抗PEG抗体陽性が認められ、3例は本剤投与開始から4曝露日以内であった。1例で4曝露日以内に抗PEG抗体との関連が疑われる過敏症が認められたが、その他の6例は有害事象又は有効性の欠如とは関連していなかった³⁾。

12歳以上の日本人及び外国人の重症血友病A患者（FⅧ活性が1%未満）を対象に、本剤（60IU/kg）^注1)を単回静脈内投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁴⁾（試験13024）。

1. 16.6.1 **小児（7歳以上12歳未満）

   12歳未満の外国人の重症血友病A患者（FⅧ活性が1%未満）を対象として実施した試験（試験15912）において、本剤（60IU/kg）^注1)を単回静脈内投与した際の7歳以上12歳未満の患者での薬物動態パラメータは以下のとおりであった。なお、12歳未満の外国人の重症血友病A患者（FⅧ活性が1%未満）を対象として実施した2試験（試験15912及び試験21824）を併合して算出した7歳以上12歳未満の患者での生体内回収率（kg/dL）^※1〔算術平均±SD（範囲）〕は1.97±0.51（1.1-3.8）であった（N=57、反復投与後の結果も含む）。

   	7歳以上12歳未満 （N=12）
   生体内回収率（kg/dL）※1 算術平均±SD（範囲）	2.20±0.53※2 （1.4-3.8）
   AUC（IU・h/dL） 幾何平均/%CV（範囲）	2840/20.3 （1920-3560）
   t1/2（h） 幾何平均/%CV（範囲）	15.6/23.5※3 （11.0-22.5）
   Vss（dL/kg） 幾何平均/%CV（範囲）	0.496/20.2 （0.359-0.655）
   CL（dL/h/kg） 幾何平均/%CV（範囲）	0.0211/19.6 （0.0168-0.0298）
   ノンコンパートメント解析、合成基質法 ※1：生体内回収率（kg/dL）＝［投与後のFⅧ活性（IU/dL）－投与前のFⅧ活性（IU/dL）］×体重（kg）/投与量（IU） ※2：反復投与後の結果も含む（N=25） ※3：投与終了20～30分後の血漿中FⅧ活性が薬物動態的観点から不適切と考えられた又は欠損していたため薬物動態解析集団から除かれたが、当該事象は終末相の評価には影響しないと考えられた2例を含む（N=14）

   
   

   注1) 本剤の承認1回用量は通常10～30IU/kg、12歳以上の患者に定期的に投与する場合30～60IU/kg、7歳以上12歳未満の小児に定期的に投与する場合40～60IU/kgである。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（12歳以上）：試験13024

   治療歴のある12～65歳の重症血友病A患者（FⅧ活性が1%未満）を対象に、定期的な投与時の有効性、急性出血時及び周術期の止血効果を検討する国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験を実施した。

   1. (1) 定期的な投与（定期補充療法）

      定期的に本剤を投与する群では、投与頻度の低い投与群への無作為割付けに適合する出血傾向が低い被験者を選択するため、25IU/kg^注2)の週2回投与を行う10週間の導入期が設定された。導入期において、0又は1回の出血がみられた場合には45～60IU/kgの5日ごと投与又は60IU/kgの7日ごと投与に無作為割付けされ、2回以上の出血がみられた場合には30～40IU/kgの週2回投与を行うこととした（コントロール不良群）。また、5日ごと及び7日ごと投与の割付例数達成後に10週投与を完了した場合は30～40IU/kgの週2回投与とした（強制群）。それぞれの投与群における推定年間出血率及び試験期間中の出血回数が0であった被験者の割合は以下のとおりであった⁵⁾。

      10～36週	週2回投与		5日ごと 投与	7日ごと 投与
      	コントロール不良群※1	強制群※2
      	13例	11例	43例	43例
      推定年間出血率 （中央値［範囲］）	4.1 ［0.0、26.1］	1.9 ［0.0、7.7］	1.9 ［0.0、16.1］	3.9 ［0.0、53.1］
      出血回数0の割合 （ %（例数））	15.4 （2/13例）	45.5 （5/11例）	44.2 （19/43例）	37.2 （16/43例）
      ※1：投与開始後10週までに2回以上の出血がみられた被験者 ※2：5日ごと及び7日ごと投与の割付例数達成後に10週投与を完了した被験者

      注2) 本剤を12歳以上の患者に定期的に投与する場合の承認1回用量は30～60IU/kgである。

   2. (2) 急性出血時の止血効果

      止血治療が行われた702件の出血のうち、636件（90.6%）が本剤1回又は2回の投与により止血した。また、本剤の初回投与での止血効果は、評価可能であった693件の出血のうち、508件（73.3%）が「非常に良好」又は「良好」であった⁵⁾。

   3. (3) 周術期の止血効果

      14例の患者において、17件の大手術が実施された。術中の止血管理はいずれも「非常に良好」又は「良好」であり、また、術後の止血管理は、評価可能であった16件中13件（81.3%）が「非常に良好」又は「良好」であった。
      10例の患者において、14件の小手術が実施された。評価可能であった小手術における術中及び術後の止血管理は、いずれも「非常に良好」又は「良好」であった⁵⁾。

   4. (4) 副作用

      安全性評価対象134例（日本人11例を含む）中15例（11.2%）に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛2例（1.5%）、関節痛2例（1.5%）及びALT上昇2例（1.5%）等であった⁶⁾。

2. 17.1.2 **海外第Ⅲ相試験（7歳以上12歳未満）：試験15912及び試験21824

   試験15912では、治療歴のある12歳未満の重症血友病A患者（FⅧ活性が1%未満）を、2つの年齢集団（6～12歳未満、6歳未満）に分けて組み入れた。試験担当医師の判断の下、本剤25～60IU/kgを週2回、45～60IU/kgを5日ごと、又は60IU/kgを7日ごとのいずれかの用法用量で投与した^注3)。
   試験21824では、治療歴のある7歳以上12歳未満の重症血友病A患者（FⅧ活性が1%未満）を組み入れた。治験担当医師の判断の下、本剤40～60IU/kgを週2回投与した。
   治療歴のある7歳以上12歳未満の重症血友病A患者（FⅧ活性が1%未満）に対する本剤の有効性及び安全性は、試験15912で組み入れ時に7歳以上12歳未満であった患者（25例、うち有効性解析対象25例）と試験21824の患者（35例、うち有効性解析対象32例）を併合した集団で検討した。

   1. (1) 定期的な投与（定期補充療法）

      週2回投与及び全ての投与レジメン（週2回、5日ごと、7日ごと）における投与量の中央値、推定年間出血率及び投与期間中の出血回数が0であった被験者の割合は以下のとおりであった。

      	週2回投与	全ての投与
      	42例	57例
      1回当たり投与量 （中央値［範囲］）	51.7（IU/kg） ［22、69］	50.6（IU/kg） ［22、69］
      推定年間出血率※ （中央値［範囲］）	0.0 ［0、10］	0.0 ［0、11］
      出血回数0の割合※ （%（例数））	71.4 （30/42例）	56.1 （32/57例）
      ※：治療を要した出血

      注3) 本剤を7歳以上12歳未満の小児に定期的に投与する場合の承認用法・用量は40～60IU/kgを週2回投与である。

   2. (2) 急性出血時の止血効果

      止血治療が行われたのは週2回投与で36件、全ての投与で84件であり、それぞれ35件（97.2%）、78件（92.9%）が本剤1回又は2回の投与により止血した。
      また、止血の治療に関する評価は週2回投与、全ての投与それぞれで30件（83.3%）、67件（79.8%）が「非常に良好」又は「良好」であった。

   3. (3) 副作用

      安全性評価対象60例中4例（6.7%）に副作用が認められた。副作用は、薬効欠如、注入部位疼痛、注射部位そう痒感、鼻出血各1例（1.7%）であった。

本剤は、血液凝固第Ⅷ因子欠乏を一時的に補い、出血傾向を改善する。また部位特異的PEG化により、クリアランスが減少し、血液凝固第Ⅷ因子活性が長時間持続する。

血友病Aマウス及び血友病Aイヌを用いた出血モデルにおいて、本剤静脈内投与により止血効果が認められ、オクトコグ　アルファ（遺伝子組換え）と比較し、長時間効果が持続した。