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1. 9.1.1 出血を助長するおそれのある患者
   1. (1) 月経期間中の患者
   2. (2) 出血傾向のある患者
   3. (3) 手術を予定している患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTP、LDH、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

2. 11.1.2 **心房細動（頻度不明）、心房粗動（頻度不明）

   **イコサペント酸エチル（4g/日^注1) ）の海外臨床試験において、入院を要する心房細動又は心房粗動のリスク増加が認められたとの報告がある¹⁾。また、イコサペント酸エチルを含むオメガ-3脂肪酸の国内外臨床試験において、心房細動のリスク増加が認められたとの報告がある^2),3)。

   注1) **高脂血症において本剤の承認された1日最高用量は、2,700mgである。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は空腹時に投与すると吸収が悪くなるので食直後に服用させること。
3. 14.1.3 本剤は噛まずに服用させること。

**,*コントロール不良の高血圧症を有し、他の抗血小板剤を併用した症例において、脳出血があらわれたとの報告がある。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   イコサペント酸エチルカプセル300mg「Hp」とエパデールカプセル300を、クロスオーバー法によりそれぞれ6カプセル（イコサペント酸エチル1,800mg^注2)）健康成人男子に食後^注2)単回経口投与^注3)して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について95%信頼区間法にて統計解析を行った結果、±20%の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

   薬物動態パラメータ

   	AUC0-48 （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）
   イコサペント酸エチルカプセル300mg「Hp」	712.5±134.8	33.7±4.4	7.3±1.2
   エパデールカプセル300	712.0±156.1	35.2±6.9	7.1±1.5
   （Mean±S.D., n=20）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 組織分布

   雌雄ラットに¹⁴C標識EPA-Eを単回経口投与したときの組織内分布率は、観察期間を通じて肝、白色脂肪、筋肉及び皮膚で高値であった⁵⁾。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   雄ラット及び雄イヌに¹⁴C標識EPA-Eを単回経口投与したときの血漿蛋白結合率は、86.7～98.8%及び96.7～98.7%であった⁵⁾。

雄ラットに¹⁴C標識EPA-Eを経口投与したところ、投与168時間までの尿中への排泄は2.7%、糞中へは16.7%であった。なお、呼気中へ放射活性の44.4%が排泄された⁵⁾。

• 〈閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛および冷感の改善〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     慢性動脈閉塞症患者246例（うち閉塞性動脈硬化症患者104例）を対象として、本剤1回600mg又は900mg、1日3回（朝・昼・夕）、毎食事中若しくは毎食直後、又は毎食後に7～162日間経口投与した二重盲検比較試験を含む臨床試験を行った。末梢血流障害による潰瘍、安静時疼痛及び冷感を有する閉塞性動脈硬化症に対する有用性は、1,800mg/日投与例において、有用以上55.9%（52/93例）、やや有用以上88.2%（82/93例）であった。
     閉塞性動脈硬化症患者の副作用発現頻度は、6.9%（7/101例）であった。主な副作用は、悪心・嘔吐及び胃部不快感各2.0%（2/101例）であった^6),7),8),9)。

• 〈高脂血症〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験

     高脂血症患者を含む各種血栓症・動脈硬化性疾患患者650例を対象として、本剤1回300mg、600mg又は900mg、1日3回（朝・昼・夕）、毎食直後又は毎食後に8～52週間経口投与した二重盲検比較試験を含む臨床試験を行った。高脂血症に対する全般改善度は、改善以上43.8%（163/372例）、軽度改善以上68.0%（253/372例）であった^{10),11),12),13),14),15)}。
     長期投与試験（24～52週間）では、血清総コレステロール（投与前値220mg/dL以上 137例）は3～6%、血清トリグリセリド（投与前値150mg/dL以上 97例）は14～20%それぞれ低下し、その作用は安定したものであった^{11),12),13),14),15)}。
     副作用発現頻度は、6.0%（36/603例）であった。主な副作用は、悪心・嘔吐、胃部不快感等の消化器症状3.3%（20/603例）であった^{10),11),12),13),14),15)}。

ω3系不飽和脂肪酸であり、抗血小板作用をもつとともに血清のトリグリセリドを減少させる。血清リポ蛋白に取り込まれ、リポ蛋白代謝を活性化したり、肝ミクロソームに取り込まれ、脂質の生合成・分泌を阻害したりする^16),17),18)。

1. 18.2.1 各種血栓性、動脈硬化性疾患患者において、種々の凝集惹起剤による血小板凝集を抑制し、血小板粘着能も同様に抑制する¹⁹⁾。
2. 18.2.2 主として血小板膜リン脂質中のEPA含量を増加させ、血小板膜からのアラキドン酸代謝を競合的に阻害することによりトロンボキサンA₂産生を抑制し、血小板凝集を抑制すると考えられる²⁰⁾。
3. 18.2.3 コラーゲンによる血小板凝集を抑制する²⁰⁾（ウサギ、ex vivo）。
4. 18.2.4 ラット、ウサギ及びヒトにおいて、コラーゲン、ADP、アラキドン酸による血小板凝集を抑制する²⁰⁾（in vitro）。
5. 18.2.5 ラット胸部大動脈血管壁でのプロスタサイクリン様物質産生の不変ないし増加が認められている²¹⁾。

1. 18.3.1 高コレステロール食飼育ウサギにおける摘出大動脈の伸展性の低下に対して抑制作用を示し、普通食飼育ウサギの大動脈と同等の伸展性を保つ²²⁾。
2. 18.3.2 高コレステロール食飼育ウサギの胸部大動脈及び大腿動脈の脈波速度（PWV）の増大を抑制し、そのPWV値は普通食飼育ウサギとほぼ同程度である²³⁾。
3. 18.3.3 高コレステロール食飼育ウサギ大動脈の中膜平滑筋細胞密度及びエラスチン含量の低下、並びに平滑筋中の遊離コレステロールの蓄積を抑制し²³⁾、更に、内膜平滑筋細胞の増殖を抑制する。

経口投与により、アラキドン酸静注による血栓形成に基づく突然死²⁴⁾（ラット）を抑制し、動静脈シャントの血栓性閉塞²⁴⁾（ラット）、エラジン酸誘発血栓²⁵⁾（ウサギ）に対し、血栓形成を抑制する。また、ラウリン酸誘発末梢壊疽²⁵⁾（ラット）の進行を抑制する。

1. 18.5.1 高脂血症患者の血清総コレステロール及び血清トリグリセリドを有意に低下させる^{10),11),12),13),14),15),19)}。
2. 18.5.2 高コレステロール飼料飼育誘発高脂血症動物（ラット、ウサギ）、カゼイン含有飼料誘発あるいはトライトン誘発高脂血症ラット、更には、普通食飼育動物（ラット、ハムスター）において血中脂質低下作用を示す^26),27),28)。
3. 18.5.3 ラットに経口投与すると、リポ蛋白中EPA含量が増加し、また、リポ蛋白の血中からの消失が促進される^17),18)。
4. 18.5.4 コレステロールの腸管からの吸収抑制、肝での生合成活性抑制、胆汁中への異化排泄促進などの作用を示す¹⁷⁾（ラット）。
5. 18.5.5 トリグリセリドの腸管からの吸収抑制や肝での生合成活性抑制及び肝からの分泌抑制、更には、血漿リポ蛋白リパーゼ（LPL）活性亢進などの作用を示す^18),29)（ラット）。