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1. 9.1.1 リンパ球減少のある患者

   リンパ球減少がさらに悪化するおそれがある。リンパ球数の減少が6ヵ月以上継続した患者では、進行性多巣性白質脳症（PML）の発症リスクが高まる可能性がある。,,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が増悪するおそれがある。

3. 9.1.3 易感染性の状態にある患者

   感染症が誘発されるおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。

妊娠又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中への移行は不明である。

臨床試験において除外され、十分なデータがない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 リンパ球減少（2.2%）、白血球減少（0.9%）

   ,

2. 11.1.2 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤の投与期間中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、片麻痺、四肢麻痺、認知機能障害、失語症、視覚障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 感染症（頻度不明）

   日和見感染症（重篤なサイトメガロウイルス感染、ヘルペスウイルス感染等）を含む感染症があらわれることがある。重篤な感染症が認められた場合には本剤を休薬又は中止し、適切な処置を行うこと。,

4. 11.1.4 急性腎不全（頻度不明）

   急性腎不全があらわれることがある。,

5. 11.1.5 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 アナフィラキシー（頻度不明）

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
   PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。
2. 14.1.2 カプセル内容物に腸溶性コーティングを施しているため、服用時にはカプセル内容物を噛んだり、砕いたり、すりつぶしたりしないよう指導すること。

1. 15.2.1 2年間反復経口投与がん原性試験において、マウスでは200mg/kg/日以上（ヒト曝露量（AUC）の4倍）、ラットでは100mg/kg/日以上（ヒト曝露量（AUC）の2倍）で、腎臓に尿細管腺腫及び尿細管癌の発生頻度の増加が認められた。
2. 15.2.2 マウスを用いたがん原性試験において200mg/kg/日以上（ヒト曝露量（AUC）の4倍）で網膜変性が認められた。なお、マウス、ラット又はイヌを用いた他の試験ではこのような眼の所見は認められなかった。

経口投与後、フマル酸ジメチルは全身循環前にエステラーゼにより急速に加水分解され、活性代謝物であるフマル酸モノメチルに代謝される。経口投与後の血漿中フマル酸ジメチルは測定不可能であり、薬物動態の検討は血漿中フマル酸モノメチル濃度に基づく。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人にフマル酸ジメチル120mgまたは240mgを1日2回食後に経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチル濃度推移並びに薬物動態パラメータは以下の図16-1及び表16-1のとおりであった（日本人における成績）。

   

   表16-1　フマル酸ジメチルカプセル1日2回投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）¹⁾

   フマル酸モノメチル 薬物動態パラメータ 「平均値±標準偏差」注1)	日本人
   	120mg×1日2回	240mg×1日2回
   	12例	12例
   AUC0-24hr（時間・ng/mL）	4915±981	8235±2911
   Cmax（ng/mL）	1347±638	2366±1353
   Tmax（時間）	4.00	5.00
   t1/2（時間）	0.86±0.85	0.66±0.22
   注1) Tmaxのみ中央値

2. 16.1.2 健康成人

   健康成人にフマル酸ジメチル120mg、240mgまたは360mgを食後に単回経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチルのC_maxとAUCはほぼ線形性を示した（外国人における成績）。

3. 16.1.3 多発性硬化症

   多発性硬化症患者にフマル酸ジメチル240mgを1日2回食後に経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチル薬物動態パラメータは表16-2のとおりであった（外国人における成績）。

   表16-2　フマル酸ジメチルカプセル1日2回投与時の薬物動態パラメータ（多発性硬化症患者、外国人）²⁾

   フマル酸モノメチル 薬物動態パラメータ 「平均値±標準偏差」注2)	240mg×1日2回
   	22例
   AUC0-24hr（時間・ng/mL）	8205±3464
   Cmax（ng/mL）	1868±1250
   Tmax（時間）	5.00
   t1/2（時間）	1.30±0.80
   注2) Tmaxのみ中央値

健康成人にフマル酸ジメチル240mgを空腹時又は食後に経口投与したとき、低脂肪食の摂取は血漿中フマル酸モノメチルのAUCとC_maxに影響を与えなかった。高脂肪食の摂取は血漿中フマル酸モノメチルのAUCに影響を与えなかったが、C_maxは38%低下した（外国人における成績）。

フマル酸ジメチル240mg経口投与後のフマル酸モノメチルの見かけの分布容積は60～90Lである。フマル酸モノメチルの血漿蛋白結合率は27～40%である。

フマル酸ジメチルは消化管、血液及び組織に広く存在するエステラーゼにより代謝される。さらにTCA回路を介して代謝され、チトクロームP450（CYP）分子種はフマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルの代謝に関与しない。¹⁴C-フマル酸ジメチル240mg経口投与により同定された血漿中の主要代謝物はフマル酸モノメチル、フマル酸、クエン酸及びグルコースであり、フマル酸とクエン酸はさらにTCA回路を介して代謝される。

健康成人に¹⁴C-フマル酸ジメチル240mgを単回経口投与したとき、投与7日後までに投与放射能の約60%が呼気（CO₂）として排泄され、さらに15.5%が尿中に、0.9%が糞中に排泄された。尿中に排泄された主な代謝物はコハク酸モノメチルのシステイン抱合体（投与放射能の4.64%）、コハク酸モノメチルのN-アセチルシステイン抱合体（投与放射能の1.77%）であった（外国人における成績）。

1. 16.7.1 インターフェロン ベータ-1a

   健康成人にフマル酸ジメチル（1回240mg 1日3回経口投与）とインターフェロン ベータ-1a（30μg単回筋肉内投与）を併用投与したとき、インターフェロン ベータ-1aはフマル酸ジメチルの薬物動態に影響を与えなかった³⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 グラチラマー酢酸塩

   健康成人にフマル酸ジメチル（1回240mg 1日3回経口投与）とグラチラマー酢酸塩（20mg単回皮下投与）を併用投与したとき、グラチラマー酢酸塩はフマル酸ジメチルの薬物動態に影響を与えなかった⁴⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 経口避妊薬（エチニルエストラジオール-ノルゲスティメート：国内未承認）

   経口避妊薬（1日1回経口投与）が投与されている健康成人女性にフマル酸ジメチル（1回240mg 1日2回経口投与）を21日間併用したとき、フマル酸ジメチルはエチニルエストラジオール及びノルエルゲストロミン（ノルゲスティメートの主要代謝物）の薬物動態に影響を与えなかった⁵⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 日本を含む国際共同第III相臨床試験⁶⁾
   1. (1) プラセボ対照試験

      再発寛解型多発性硬化症患者（224例、日本人患者113例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル240mg/回を1日2回、24週間投与した。頭部MRI検査の結果、投与12、16、20及び24週目の新規Gd造影病巣数は表17-1のとおりであり、プラセボ群と比較し有意な減少が認められた。

      表17-1　プラセボ対照試験における24週投与時の新規Gd造影病巣数

      投与群	評価例数	Gd造影病巣数		病巣総数の比注3) ［95%信頼区間］	p値注3)
      		平均値±標準偏差中央値（最小値，最大値）	点推定値注3)
      プラセボ群	113	4.3±8.20 1（0,55）	3.257	0.164 ［0.101,0.266］	<0.0001
      本剤群	111	1.1±5.46 0（0,55）	0.534
      注3) 地域（日本/日本以外）及びベースライン時のGd造影病巣数により調整した負の二項回帰モデルに基づく

      本剤1回240mg 1日2回を投与された111例中62例（55.9%）に副作用が認められた。主な副作用は潮紅（20.7%）、下痢（9.0%）、腹痛（6.3%）、悪心（6.3%）、ほてり（5.4%）、そう痒症（5.4%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（5.4%）であった。

   2. (2) 長期投与試験

      プラセボ対照試験を完了した患者（213例、日本人患者106例（投与例数））を対象にした継続長期投与試験を実施した。フマル酸ジメチル240mg/回を1日2回投与したとき、長期投与試験のベースラインと投与24週目のGd造影病巣数を表17-2に示す。

      表17-2　長期投与試験における24週投与時の新規Gd造影病巣数

      	フマル酸ジメチル-フマル酸ジメチル群		プラセボ-フマル酸ジメチル群
      	ベースライン	24週目	ベースライン	24週目
      Gd造影病巣数	0.2±0.5（98） 0（0,3）	0.3±1.2（101） 0（0,8）	1.5±3.5（94） 0（0,22）	0.4±1.0（95） 0（0,6）
      上段：平均値±標準偏差（評価例数） 下段：中央値（最小値，最大値）

2. 17.1.2 海外第III相臨床試験〔1〕⁷⁾

   外国人再発寛解型多発性硬化症患者（1234例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル240mg/回を1日2回又は3回（480mg/日又は720mg/日）、2年間投与した。主要評価項目である2年時点での再発患者の割合を表17-3、再発までの期間を図17-1に示す。フマル酸ジメチル480mg/日群ではプラセボ群と比較して49%減少した（p<0.0001）。また、EDSSを用いて評価した「3ヵ月間持続する身体機能障害の進行が認められた患者の割合」を表17-4に示す。2年時点でプラセボ群と比較してフマル酸ジメチル480mg/日群で38%減少した（p=0.005）。

   表17-3　再発例の割合

   投与群	評価例数	再発例数	再発例の割合注4)	プラセボ群との比較注5)
   				ハザード比 ［95%信頼区間］	p値
   プラセボ群	408	171	0.461
   本剤480mg/日群	410	98	0.270	0.51 ［0.40,0.66］	<0.0001
   本剤720mg/日群	416	95	0.260	0.50 ［0.39,0.65］	<0.0001
   注4) Kaplan-Meier法による推定 注5) ベースラインのEDSSスコア（2.0以下/2.0超）、年齢（40歳未満/40歳以上）、地域及び試験組入れ前1年間における再発回数により調整したCox比例ハザードモデルに基づく（検定の多重性は閉検定手順により調整）

   表17-4　障害進行例の割合

   投与群	評価例数注6)	障害進行例数	障害進行例の割合注7)	プラセボ群との比較注8)
   				ハザード比 ［95%信頼区間］	p値
   プラセボ群	408	89	0.271
   本剤480mg/日群	409	57	0.164	0.62 ［0.44,0.87］	0.0050
   本剤720mg/日群	416	62	0.177	0.66 ［0.48,0.92］	0.0128
   注6) ITT集団のうちベースライン時点にEDSSスコアが測定されなかった1例（本剤480mg/日群）を除く。 注7) Kaplan-Meier法による推定 注8) ベースラインのEDSSスコア（2.0以下/2.0超）、年齢（40歳未満/40歳以上）、地域及び試験組入れ前1年間における再発回数により調整したCox比例ハザードモデルに基づく

   

3. 17.1.3 海外第III相臨床試験〔2〕⁸⁾

   外国人再発寛解型多発性硬化症患者（1417例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル240mg/回を1日2回又は3回（480mg/日又は720mg/日）若しくはグラチラマー酢酸塩を1日1回、2年間投与した。主要評価項目である2年時点での年率換算再発率を表17-5に示す。フマル酸ジメチル480mg/日群ではプラセボ群と比較して44%減少した（p<0.0001）。EDSSを用いて評価した「3ヵ月間持続する身体的機能障害の進行が認められた患者の割合」を表17-6に示す。2年時点でプラセボ群と比較してフマル酸ジメチル480mg/日群で21%減少したが、プラセボ群との統計学的な有意差は認められなかった（p=0.25）。

   表17-5　年間再発率

   投与群	評価例数	年間再発率注9) ［95%信頼区間］	プラセボ群との比較注9)
   			群間比 ［95%信頼区間］	p値
   プラセボ群	363	0.401 ［0.329,0.488］
   本剤480mg/日群	359	0.224 ［0.179,0.282］	0.560 ［0.423,0.740］	<0.0001
   本剤720mg/日群	345	0.198 ［0.156,0.252］	0.495 ［0.369,0.662］	<0.0001
   グラチラマー群	350	0.286 ［0.232,0.353］	0.714 ［0.548,0.931］	0.0128
   注9) ベースラインのEDSSスコア（2.0以下/2.0超）、年齢（40歳未満/40歳以上）、地域及び試験組入れ前1年間における再発回数を調整因子とし、試験参加年数の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデルに基づく（検定の多重性は閉検定手順により調整）

   表17-6　障害進行例の割合

   投与群	評価例数	障害進行例数	障害進行例の割合注10)	プラセボ群との比較注11)
   				ハザード比 ［95%信頼区間］	p値
   プラセボ群	363	52	0.169
   本剤480mg/日群	359	40	0.128	0.79 ［0.52,1.19］	0.2536
   本剤720mg/日群	345	38	0.130	0.76 ［0.50,1.16］	0.2041
   グラチラマー群	350	48	0.156	0.93 ［0.63,1.37］	0.7036
   注10) Kaplan-Meier法による推定 注11) ベースラインのEDSSスコア（2.0以下/2.0超）、年齢（40歳未満/40歳以上）、地域及び試験組入れ前1年間における再発回数により調整したCox比例ハザードモデルに基づく

   本剤1回240mg 1日2回を投与された769例中536例（69.7%）に副作用が認められた。主な副作用は潮紅（32.9%）、悪心（9.5%）、下痢（8.3%）、上腹部痛（8.1%）、そう痒症（6.8%）、腹痛（6.2%）、ほてり（5.7%）、発疹（5.3%）であった。

1. 18.1.1 Nrf2抗酸化応答経路の活性化

   酸化ストレスは脱髄及び神経変性等に関与しており、Nrf2経路はその酸化ストレスに対する抗酸化応答を介した細胞防御機構である。Nrf2ノックアウトマウスにフマル酸ジメチルを経口投与すると、Nrf2応答遺伝子発現が認められなかったことから、フマル酸ジメチルは主にNrf2経路の活性化を介して薬力学的作用を表すことが示された^9),10)。

2. 18.1.2 抗炎症作用

   In vitro試験においてフマル酸ジメチル及びその主要な活性代謝物であるフマル酸モノメチルは、炎症性刺激に対する免疫細胞の活性化及びその後の炎症性サイトカイン産生の抑制を示した¹¹⁾。

多発性硬化症動物モデルであるラットの慢性EAEにフマル酸ジメチルを経口投与すると、臨床症状軽減作用を示した⁹⁾。