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1. 9.1.1 抗凝固剤又は抗血小板薬を投与している患者、出血又は出血傾向のある患者

   出血又は出血の増悪があらわれるおそれがある。

ヌシネルセン及び代謝物の排泄が遅延するおそれがある。なお、臨床試験では除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳中の女性には、本剤投与中は治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明だが、マウスで乳汁中への移行が報告されている。

早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある。

1. 11.1.1 水頭症（頻度不明）

1. 14.1.1 使用前に無色透明で浮遊物等がないことを目視にて確認し、異常が認められる場合には使用しないこと。
2. 14.1.2 冷所から本剤を取り出した後、6時間以内に使用すること。
3. 14.1.3 本剤は投与前に室温に戻すこと。
4. 14.1.4 本剤は希釈しないこと。また、他剤と混合しないこと。

1. 14.2.1 重度の脊柱変形を生じている患者では、確実に髄腔内に刺入できるよう、超音波画像等の利用を考慮すること。
2. 14.2.2 本剤投与前には、本剤投与量と同程度の量の脳脊髄液を除去すること。
3. 14.2.3 使用後の残液は使用しないこと。

1. 15.2.1 幼若サルを用いた53週間間歇髄腔内投与毒性試験において、1mg/回以上の群で海馬に空胞化が認められ、4mg/回の群で、学習及び記憶への影響が認められている。

1. 16.1.1 脊髄性筋萎縮症（7ヵ月齢未満の日本人及び外国人乳児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度¹⁾

   脊髄性筋萎縮症と診断された7ヵ月齢未満の日本人及び外国人乳児121例に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤を初回投与後、15、29及び64日目に投与し、以降4ヵ月に1回維持投与したとき、血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表16-1及び表16-2のとおりであった。

   表16-1 各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度

   評価時期	血漿中濃度		CSF中濃度
   	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）
   15日目	－注1)	－注1)	68	3.96±2.33
   29日目	67	2.34±0.96	69	5.58±3.49
   64日目	55	2.33±0.94	56	6.68±4.42
   183日目	34	1.62±3.14	36	6.72±2.72
   302日目	20	0.84±0.33	19	11.2±6.92
   平均値±標準偏差 注1) 測定せず

   表16-2 本剤初回投与時の血漿中薬物動態パラメータ

   評価例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）注2)	AUC0-4h （ng・h/mL）	AUC0-24h注3) （ng・h/mL）
   76注4)	1103±854	2.00	2811±1864	10075±4833
   平均値±標準偏差 注2) 中央値 注3) 投与前、投与後1、2、4及び24時間時点の血漿中濃度から算出した。 注4) AUC0-4hは75例、AUC0-24hは72例

2. 16.1.2 脊髄性筋萎縮症（2～9歳の日本人及び外国人小児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度²⁾

   *脊髄性筋萎縮症と診断された2～9歳の日本人及び外国人小児84例に、1回12mgの本剤を初回投与後、29、85及び274日目に投与したとき血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表16-3及び表16-4のとおりであった。

   表16-3 各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度

   評価時期	血漿中濃度		CSF中濃度
   	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）
   29日目	84	0.701±0.335	81	3.11±1.32
   85日目	83	0.926±0.541	81	4.62±2.09
   274日目	72	0.343±0.148	74	4.66±2.03
   平均値±標準偏差

   表16-4 本剤初回投与時の血漿中薬物動態パラメータ

   評価例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）注5)	AUC0-8h （ng・h/mL）	AUC0-24h注6) （ng・h/mL）
   84注7)	350±181	3.90	1783±840	3523±1288
   平均値±標準偏差 注5) 中央値 注6) 投与前、投与後2、4、8及び24時間時点の血漿中濃度から算出した。 注7) AUC0-24hは45例

3. 16.1.3 臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症（43日齢未満の外国人乳児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度³⁾

   *遺伝子検査によりSMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、臨床所見は発現していない3～42日齢の外国人脊髄性筋萎縮症患者25例に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤を初回投与後、15、29及び64日目に投与し、以降4ヵ月に1回維持投与したときの初回投与4時間時点での血漿中本薬濃度（平均値±標準偏差）は524.8±387.8ng/mLであった。血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移は表16-5のとおりであり、投与開始421～1611日目までの血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度（平均値の範囲）は、それぞれ0.6～0.8ng/mL及び10.70～13.62ng/mLであった。

   表16-5 各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度

   評価時期	血漿中濃度		CSF中濃度
   	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）
   15日目	－注8)	－注8)	24	14.52±11.28
   29日目	－注8)	－注8)	24	29.40±20.11
   64日目	25	1.7±0.74	21	20.23±11.21
   183日目	23	0.8±0.21	23	14.62±8.86
   302日目	23	0.9±0.40	25	11.94±6.47
   平均値±標準偏差 注8) 測定せず

*ヒト血漿蛋白結合率は94-96%であった^4),5) 。

ヌシネルセンは、エキソヌクレアーゼによる加水分解を介して緩徐に代謝される。

*主な排泄経路は尿中であり、ヌシネルセン又は代謝物として排泄される。脳脊髄液中の半減期は135～177日であった⁶⁾ （外国人のデータ）。

1. 17.1.1 日本を含む国際共同第III相試験（生後6ヵ月以前に発症した脊髄性筋萎縮症患者）¹⁾

   * SMN2遺伝子のコピー数が2であり、生後6ヵ月齢以前に発症した、7ヵ月齢未満の脊髄性筋萎縮症患者121例（うち日本人3例）を対象に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤投与又はシャム処置を、初回実施後、15、29、及び64日目に実施し、以降4ヵ月に1回維持投与するシャム処置群対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目である、Hammersmith Infant Neurological Examination（HINE）第2セクション（7項目）^注9) に基づく運動マイルストーン改善例の割合^注10) は表17-1のとおりであり、本剤群とシャム処置群の間で統計学的な有意差が認められた（P<0.0001、Fisherの正確確率検定^注11) ）。

   表17-1 HINE運動マイルストーン改善例の割合（中間解析における有効性対象集団）

   投与群	評価例数	運動マイルストーン 改善例の割合	群間差 ［95%信頼区間］	p値
   シャム処置群	27	0	41.2［18.2,61.2］	<0.0001
   本剤群	51	41.2%（21例）
   Fisherの正確確率検定 注9) 「蹴る」「頭を上げる」「寝返る」「座る」「這う」「立つ」及び「歩く」の7項目 注10) 運動マイルストーンの達成状況を各時点において点数化した上で、ベースラインとデータカットオフ時点までの最終来院時で比較したとき、1点以上の増加（「蹴る」については2点以上の上昇又は最高点への到達）を認めた評価項目が多い場合に「改善」と定義された。 注11) 中間解析の有意水準0.032

   本剤が投与された80例のうち9例（11.3%）に副作用が認められた。主な副作用は発熱（2.5%）、頻脈、貧血母斑、蜂巣炎、処置後腫脹、眼振、血管炎、体温低下、体温上昇（各1.3%）であった。

2. 17.1.2 日本を含む国際共同第III相試験（生後6ヵ月より後に発症した脊髄性筋萎縮症患者）²⁾

   *生後6ヵ月齢より後に発症した、2～9歳の脊髄性筋萎縮症患者126例（うち日本人8例）（SMN2遺伝子のコピー数は2コピーが10例、3コピーが111例、4コピーが3例、不明が2例）を対象に、1回12mgの本剤投与又はシャム処置を、初回実施後、29及び85日目に実施し、6ヵ月後に1回維持投与するシャム処置群対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。中間解析において主要評価項目である、Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded（HFMSE）スコアの15ヵ月目の変化量は表17-2のとおりであり、本剤群とシャム処置群の間で統計学的な有意差が認められた（P=0.0000002、共分散分析・多重代入法^注12) ）。

   表17-2 HFMSEスコアのベースラインからの変化量（ITT）

   投与群	評価例数	HFMSEスコアの ベースラインからの変化量 （最小二乗平均［95%CI］）	群間差 ［95%信頼区間］	p値
   シャム処置群	42	-1.9（-3.8,0.0）	5.9［3.7,8.1］	0.0000002
   本剤群	84	4.0（2.9,5.1）
   共分散分析・多重代入法 注12) 中間解析の有意水準0.025

   本剤が投与された84例のうち24例（28.6%）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛（9.5%）、背部痛（8.3%）、発熱（7.1%）、腰椎穿刺後症候群（2.4%）、嘔吐（2.4%）であった。

3. 17.1.3 海外第II相試験（臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症患者）³⁾

   *遺伝子検査によりSMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、臨床所見は発現していない3～42日齢の外国人脊髄性筋萎縮症患者25例（SMN2遺伝子のコピー数は2コピーが15例、3コピーが10例）を対象に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤を初回投与後、15、29及び64日目に投与し、以後4ヵ月後に1回維持投与する非盲検非対照試験を実施した。中間解析において被験者の治験薬の最終投与又は有効性評価の最終来院時点までの試験参加期間は中央値45.11ヵ月（範囲：33.3～56.8ヵ月）であり、主要評価項目であるイベント（死亡又は呼吸介入^注13) ）が発現するまでの期間について、25例全例が生存し、4例（いずれもSMN2遺伝子コピー数は2コピー）は呼吸介入が必要となったものの、気管切開術又は永続的換気を必要とした被験者は認められなかった。
   本剤が投与された25例のうち11例（44.0%）に副作用が認められた。主な副作用は筋力低下（12.0%）であった。

   注13) 呼吸介入は、「6時間/日以上の侵襲的若しくは非侵襲的換気を7日以上連続、又は気管切開術」と定義された。

ヌシネルセンはアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、SMN2 mRNA前駆体のイントロン7に結合し、エクソン7のスキッピングを抑制することで、エクソン7含有SMN2 mRNAを生成させ、完全長SMNタンパクを発現させることにより脊髄性筋萎縮症に対する作用を示すと考えられている^7),8) 。

1. 18.2.1 SMAマウスモデル

   内因性Smnを欠失等させた上でヒトSMN2遺伝子を導入したトランスジェニックマウスにおいて、完全長SMNタンパク発現量の増加、握力の改善、生存期間の延長等が認められた。