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1. 9.1.1 抗凝固剤又は抗血小板薬を投与している患者、出血又は出血傾向のある患者

   出血又は出血の増悪があらわれるおそれがある。

ヌシネルセン及び代謝物の排泄が遅延するおそれがある。なお、臨床試験では除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳中の女性には、本剤投与中は治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明だが、マウスで乳汁中への移行が報告されている。

早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある。

1. 11.1.1 水頭症（頻度不明）

1. 14.1.1 使用前に無色透明で浮遊物等がないことを目視にて確認し、異常が認められる場合には使用しないこと。
2. 14.1.2 冷所から本剤を取り出した後、6時間以内に使用すること。
3. 14.1.3 本剤は投与前に室温に戻すこと。
4. 14.1.4 本剤は希釈しないこと。また、他剤と混合しないこと。

1. 14.2.1 重度の脊柱変形を生じている患者では、確実に髄腔内に刺入できるよう、超音波画像等の利用を考慮すること。
2. 14.2.2 本剤投与前には、本剤投与量と同程度の量の脳脊髄液を除去すること。
3. 14.2.3 使用後の残液は使用しないこと。

1. 15.2.1 幼若サルを用いた53週間間歇髄腔内投与毒性試験において、1mg/回以上の群で海馬に空胞化が認められ、4mg/回の群で、学習及び記憶への影響が認められている。

• 〈スピンラザ髄注50mg/28mg〉
  1. 16.1.1 脊髄性筋萎縮症（7ヵ月齢未満の外国人乳児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度¹⁾

     *脊髄性筋萎縮症と診断された7ヵ月齢未満の外国人乳児50例に、初回及び15日目に50mgを投与し、135日目及び279日目に28mgを維持投与したとき、血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表16-1及び表16-2のとおりであった。

     表16-1 各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度

     評価時期	血漿中濃度		CSF中濃度
     	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）
     15日目	47	6.62±2.31	44	10.79±8.32
     64日目	40	7.70±4.11	−注1)	−注1)
     135日目	42	4.10±2.40	39	10.39±7.65
     183日目	40	5.12±2.44	−注1)	−注1)
     279日目	35	2.27±1.18	29	8.65±4.77
     302日目	34	4.23±1.93	−注1)	−注1)
     平均値±標準偏差 注1）測定せず

     表16-2 本剤初回投与時の血漿中薬物動態パラメータ

     評価例数	Cmax注3) （ng/mL）	Tmax注2), 注3) （h）	AUC0-8h （ng・h/mL）	AUC0-24h注3) （ng・h/mL）
     40注4)	4410.4±2604.03	2.1 ［1.0, 23］	22588.9±11661.65	45332.4±18249.34
     平均値±標準偏差 注2）中央値［最小値, 最大値］ 注3）投与前、投与後2、4、8及び24時間時点の血漿中濃度から算出した。 注4）Cmax、Tmax及びAUC0-24hは37例

• 〈スピンラザ髄注50mg/28mg〉
  1. 16.1.2 脊髄性筋萎縮症（2～9歳の外国人小児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度¹⁾

     *脊髄性筋萎縮症と診断された2～9歳の外国人小児16例に、初回及び15日目に50mgを投与し、135日目及び279日目に28mgを維持投与したとき、血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表16-3及び表16-4のとおりであった。

     表16-3 各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度

     評価時期	血漿中濃度		CSF中濃度
     	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）
     15日目	16	3.3±0.87	16	8.9±4.48
     64日目	16	3.5±2.08	−注1)	−注1)
     135日目	16	1.7±0.79	15	9.2±6.49
     183日目	16	2.5±1.38	−注1)	−注1)
     279日目	15	0.9±0.60	13	9.7±5.53
     302日目	14	1.9±1.08	−注1)	−注1)
     平均値±標準偏差 注1）測定せず

     表16-4 本剤初回投与時の血漿中薬物動態パラメータ

     評価例数	Cmax注3) （ng/mL）	Tmax注2), 注3) （h）	AUC0-8h （ng・h/mL）	AUC0-24h注3) （ng・h/mL）
     16	2433.9±1378.27	4.0 ［2.0, 8.0］	11623.2±5197.80	22394.2±7416.40
     平均値±標準偏差 注2）中央値［最小値, 最大値］ 注3）投与前、投与後2、4、8及び24時間時点の血漿中濃度から算出した。

• 〈スピンラザ髄注50mg/28mg〉
  1. 16.1.3 脊髄性筋萎縮症（日本人及び外国人小児あるいは成人）における血漿中及び脳脊髄液中濃度¹⁾

     *既承認の用量（12mg）を1年以上投与されている脊髄性筋萎縮症と診断された日本人及び外国人小児あるいは成人40例に、直近の12mgの投与から4ヵ月後に50mgを投与し、121日目及び241日目に28mgを維持投与したとき、血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移は表16-5のとおりであった。

     表16-5 各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度

     評価時期	血漿中濃度		CSF中濃度
     	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）
     1日目	34	0.25±0.15	39	16.91±9.27
     121日目	33	0.57±0.35	38	19.01±9.70
     241日目	35	0.53±0.35	39	20.14±10.45
     302日目	34	0.72±0.42	−注1)	−注1)
     平均値±標準偏差 注1）測定せず

• 〈スピンラザ髄注12mg〉
  1. 16.1.4 脊髄性筋萎縮症（7ヵ月齢未満の日本人及び外国人乳児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度²⁾

     脊髄性筋萎縮症と診断された7ヵ月齢未満の日本人及び外国人乳児121例に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤を初回投与後、15、29及び64日目に投与し、以降4ヵ月に1回維持投与したとき、血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表16-6及び表16-7のとおりであった。

     表16-6 各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度

     評価時期	血漿中濃度		CSF中濃度
     	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）
     15日目	−注1)	−注1)	68	3.96±2.33
     29日目	67	2.34±0.96	69	5.58±3.49
     64日目	55	2.33±0.94	56	6.68±4.42
     183日目	34	1.62±3.14	36	6.72±2.72
     302日目	20	0.84±0.33	19	11.2±6.92
     平均値±標準偏差 注1）測定せず

     表16-7 本剤初回投与時の血漿中薬物動態パラメータ

     評価例数	Cmax （ng/mL）	Tmax注2) （h）	AUC0-4h （ng・h/mL）	AUC0-24h注3) （ng・h/mL）
     76注4)	1103±854	2.00 ［1.00, 24.0］	2811±1864	10075±4833
     平均値±標準偏差 注2）中央値［最小値, 最大値］ 注3）投与前、投与後1、2、4及び24時間時点の血漿中濃度から算出した。 注4）AUC0-4hは75例、AUC0-24hは72例

• 〈スピンラザ髄注12mg〉
  1. 16.1.5 脊髄性筋萎縮症（2～9歳の日本人及び外国人小児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度³⁾

     脊髄性筋萎縮症と診断された2～9歳の日本人及び外国人小児84例に、1回12mgの本剤を初回投与後、29、85及び274日目に投与したとき血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表16-8及び表16-9のとおりであった。

     表16-8 各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度

     評価時期	血漿中濃度		CSF中濃度
     	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）
     29日目	84	0.701±0.335	81	3.11±1.32
     85日目	83	0.926±0.541	81	4.62±2.09
     274日目	72	0.343±0.148	74	4.66±2.03
     平均値±標準偏差

     表16-9 本剤初回投与時の血漿中薬物動態パラメータ

     評価例数	Cmax （ng/mL）	Tmax注1) （h）	AUC0-8h （ng・h/mL）	AUC0-24h注2) （ng・h/mL）
     84注3)	350±181	3.90 ［1.70, 8.00］	1783±840	3523±1288
     平均値±標準偏差 注1）中央値［最小値, 最大値］ 注2）投与前、投与後2、4、8及び24時間時点の血漿中濃度から算出した。 注3）AUC0-24hは45例

• 〈スピンラザ髄注12mg〉
  1. 16.1.6 臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症（43日齢未満の外国人乳児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度⁴⁾

     遺伝子検査によりSMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、臨床所見は発現していない3～42日齢の外国人脊髄性筋萎縮症患者25例に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤を初回投与後、15、29及び64日目に投与し、以降4ヵ月に1回維持投与したときの初回投与4時間時点での血漿中本薬濃度（平均値±標準偏差）は524.8±387.8ng/mLであった。血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移は表16-10のとおりであり、投与開始421～1611日目までの血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度（平均値の範囲）は、それぞれ0.6～0.8ng/mL及び10.70～13.62ng/mLであった。

     表16-10 各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度

     評価時期	血漿中濃度		CSF中濃度
     	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）	評価例数	トラフ濃度 （ng/mL）
     15日目	−注)	−注)	24	14.52±11.28
     29日目	−注)	−注)	24	29.40±20.11
     64日目	25	1.7±0.74	21	20.23±11.21
     183日目	23	0.8±0.21	23	14.62±8.86
     302日目	23	0.9±0.40	25	11.94±6.47
     平均値±標準偏差 注）測定せず

ヒト血漿蛋白結合率は94-96%であった^5),6) 。

ヌシネルセンは、エキソヌクレアーゼによる加水分解を介して緩徐に代謝される。

主な排泄経路は尿中であり、ヌシネルセン又は代謝物として排泄される。脳脊髄液中の半減期は135～177日であった⁷⁾ （外国人のデータ）。

• 〈スピンラザ髄注50mg/28mg〉
  1. 17.1.1 日本を含む国際共同第III相試験（SM203試験パートB）（脊髄性筋萎縮症患者）¹⁾

     * SMN2遺伝子のコピー数が2であり、生後6ヵ月齢以前に発症した、生後1週間超7ヵ月齢以下の乳児型脊髄性筋萎縮症患者75例（日本人は組み入れられなかった）、及び生後6ヵ月齢より後に発症した、2～9歳の乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者24例（SMN2遺伝子のコピー数は2コピーが1例、3コピーが22例、4コピーが1例）（日本人は組み入れられなかった）を対象に、1回50mgの本剤を初回及び15日目に投与した後、1回28mgの本剤を135及び279日目に維持投与する（シャム処置が29、64及び183日目に実施されている）（50/28mg群）、又は1回12mgの本剤を初回、15、29、64日目に投与した後、1回12mgの本剤を183及び279日目に維持投与する^注1)（シャム処置が135日目に実施されている）（12/12mg群）二重盲検並行群間比較試験を実施した。

     注1）乳児型の脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症に対する本剤12mgの承認された用法・用量とは異なる（日齢に応じた用量調節を行っていない）。乳児型以外の脊髄性筋萎縮症に対する本剤12mgの承認された用法・用量とは異なる（投与間隔が異なる。日齢に応じた用量調節を行っていない）。

     （乳児型脊髄性筋萎縮症患者の結果）
     SM203試験パートB主要評価項目は、乳児型脊髄性筋萎縮症患者における183日目のChildren's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders（CHOP INTEND）スコアのベースラインからの変化量とされ、主要解析として、SM203試験パートBの50/28mg群と外部対照であるマッチングした乳児型脊髄性筋萎縮症患者を対象とした本剤の国際共同第III相試験（CS3B試験）のシャム処置群 との間で主要評価項目の順位スコアの結果を比較することが事前に規定された。主要評価項目の結果は表17-1のとおりであり、主要解析においてSM203試験パートBの50/28mg群とマッチングしたCS3B試験のシャム処置群との間に統計学的な有意差が認められた（P<0.0001、Joint Rank検定^{注4), 注5)}）。なお、SM203試験パートBの50/28mg群と12/12mg群との間には臨床的に意味のある差を検出するための標本サイズは確保されておらず、統計学的な検定に基づく群間比較は計画されていない。

     表17-1 乳児型脊髄性筋萎縮症患者における183日目のCHOP INTENDスコアのベースラインからの変化量、及び死亡例を考慮した順位スコア（SM203 試験パートB ITT集団及びCS3B試験マッチングシャム処置集団）

     		CHOP INTEND スコア			死亡例 注4)	順位 スコア 注2), 注5)	順位スコアの群間差［95%信頼区間］注5)	p値 注5), 注6)
     		ベース ライン	183日目	変化量 注2), 注3)
     SM203 試験	12/12 mg群	19.9±9.63（25）	41.6±11.32（12）	−注7)	6 （24）	−注7)
     	50/28 mg群	20.9±10.23（50）	37.2±12.26（40）	15.1±1.37	7 （14）	42.9±2.17	26.1 ［17.94, 34.17］	<0.0001
     CS3B 試験	シャム 処置群	23.6±5.84（20）	12.6±7.88（11）	-11.1±2.47	9 （45）	16.9±3.47
     平均値±標準偏差（評価例数） 注2）最小二乗平均値±標準誤差 注3）欠測値は多重補完法により代入し、CHOP INTENDスコアの変化量を応答変数、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のCHOP INTENDスコアを共変量としたANCOVAモデルにより算出。 注4）治験薬投与開始183日目までの死亡例数（割合（%）） 注5）順位スコアは、死亡以外の理由によるCHOP INTENDスコアの変化量の欠測値は多重補完法により代入し、ベースラインから183日目までのCHOP INTENDスコアの変化量が大きい被験者により大きいスコアを与え、その後に死亡した被験者について死亡の発生が初回投与に近い被験者により小さいスコアを与えた。順位スコアを応答変数、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のCHOP INTENDスコア（順位変換）を共変量としたANCOVA モデルにより算出。 注6）有意水準は両側5%。 注7）参照群である12/12mg群では解析は実施されていない。183日目のCHOP INTENDスコアの評価を行った12例におけるベースラインから183日目までのCHOP INTENDスコアの変化量の平均値±標準偏差は16.5±10.63であった。

     副次評価項目である302日目のCHOP INTENDスコア及びHammersmith Infant Neurological Examination（HINE）第2セクション（HINE-2）の結果は表17-2のとおりであった。死亡又は永続的換気までの期間について、死亡又は永続的換気をイベントとした評価結果は、図1のとおりであった。

     表17-2 乳児型脊髄性筋萎縮症患者の302日目のCHOP INTENDスコア又はHINE-2スコアのベースラインからの変化量、及び死亡例を考慮した順位スコア（ITT集団）

     		ベース ライン	302日目	変化量 注8), 注9)	死亡例 注10)	順位 スコア 注8), 注11)	順位スコアの群間差 ［95%信頼区間］注11)
     CHOP INTEND スコア	12/12 mg群	19.9±9.63（25）	42.1±12.27（13）	21.6±2.54	6 （24）	37.3±4.19	1.00 ［-9.290, 11.299］
     	50/28 mg群	20.9±10.23（50）	41.7±13.71（34）	19.6±1.61	10 （20）	38.3±2.89
     HINE-2 スコア	12/12 mg群	1.4±1.29（25）	6.2±5.92（13）	5.3±1.05	6 （24）	33.9±3.60	6.12 ［-2.693, 14.939］
     	50/18 mg群	1.4±1.36（50）	7.7±4.75（34）	5.9±0.64	10 （20）	40.0±2.50
     平均値±標準偏差（評価例数） 注8）最小二乗平均値±標準誤差 注9）欠測値は多重補完法により代入し、各評価項目の変化量を応答変数、薬剤群を固定効果、CHOP INTENDスコア：スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のCHOP INTENDスコア、HINE-2スコア：スクリーニング時の罹患期間、ベースライン時のCHOP INTENDスコア及びベースライン時のHINE-2スコアを共変量としたANCOVAモデルにより算出。 注10）治験薬投与開始302日目までの死亡例数（割合（%）） 注11）順位スコアは、死亡以外の理由による各評価項目の変化量の欠測値は多重補完法により代入し、ベースラインから302日目までの各評価項目の変化量が大きい被験者により大きいスコアを与え、その後に死亡した被験者について死亡の発生が初回投与に近い被験者により小さいスコアを与えた。各順位スコアを応答変数、薬剤群を固定効果、CHOP INTENDスコア：スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のCHOP INTENDスコア（順位変換）、HINE-2スコア：スクリーニング時の罹患期間、ベースライン時のCHOP INTENDスコア（順位変換）及びHINE-2スコア（順位変換）を共変量としたANCOVAモデルにより算出。

     

     （乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者の結果）
     SM203試験パートBの副次評価項目である乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者における302日目のHammersmith Functional Motor Scale-Expanded（HFMSE）スコアのベースラインからの変化量の結果は、表17-3のとおりであった。

     表17-3 乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者におけるHFMSEスコアのベースラインからの変化量（ITT集団）

     	ベースライン	302日目	変化量 注13), 注14)	群間差 ［95%信頼区間］注14)
     12/12mg群	13.8±4.59 （8）	16.1±5.46 （7）	2.6±1.26	0.63［-2.5, 3.8］
     50/28mg群	20.3±10.05 （16）	23.9±11.37 （15）	3.3±0.88
     平均値±標準偏差（評価例数） 注13）最小二乗平均値±標準誤差 注14）欠測値は多重補完法により代入し、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の年齢、ベースライン時の血漿NF-L値（対数変換）及びベースライン時のHFMSEスコアを共変量としたANCOVAモデルにより算出。

     乳児型脊髄性筋萎縮症患者で、50/28mg群の50例のうち3例（6.0%）、12/12mg群の25例のうち1例（4.0%）に副作用が認められた。認められた副作用は、50/28mg群で貧血（2.0%）、好酸球増加症（2.0%）、発熱（2.0%）、不快気分（2.0%）、湿性咳嗽（2.0%）、紅斑性皮疹（2.0%）であり、12/12mg群で呼吸不全（4.0%）、悪心（4.0%）であった。
     乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者で、50/28mg群の16例のうち1例（6.3%）に副作用が認められた。12/12mg群の8例に副作用は認められなかった。50/28mg群で認められた副作用は、発熱（6.3%）であった。

• 〈スピンラザ髄注12mg〉
  1. 17.1.2 日本を含む国際共同第III相試験（CS3B試験）（乳児型脊髄性筋萎縮症患者）²⁾

     SMN2遺伝子のコピー数が2であり、7ヵ月齢未満の乳児型脊髄性筋萎縮症患者121例（うち日本人3例）を対象に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤投与又はシャム処置を、初回実施後、15、29、及び64日目に実施し、以降4ヵ月に1回維持投与するシャム処置群対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目である、HINE-2（7項目）^注1)に基づく運動マイルストーン改善例の割合^注2)は表17-4のとおりであり、本剤群とシャム処置群の間で統計学的な有意差が認められた（P<0.0001、Fisherの正確確率検定^注3)）。

     表17-4 HINE運動マイルストーン改善例の割合（中間解析における有効性対象集団）

     投与群	評価例数	運動マイルストーン 改善例の割合注2)	群間差 ［95%信頼区間］	p値注3)
     シャム処置群	27	0	41.2［18.2, 61.2］	<0.0001
     本剤群	51	41.2%（21例）
     Fisherの正確確率検定 注1）「蹴る」「頭を上げる」「寝返る」「座る」「這う」「立つ」及び「歩く」の7項目 注2）運動マイルストーンの達成状況を各時点において点数化した上で、ベースラインとデータカットオフ時点までの最終来院時で比較したとき、1点以上の増加（「蹴る」については2点以上の上昇又は最高点への到達）を認めた評価項目が多い場合に「改善」と定義された。 注3）中間解析の有意水準は両側3.2%

     本剤が投与された80例のうち9例（11.3%）に副作用が認められた。主な副作用は発熱（2.5%）、頻脈、貧血母斑、蜂巣炎、処置後腫脹、眼振、血管炎、体温低下、体温上昇（各1.3%）であった。

• 〈スピンラザ髄注12mg〉
  1. 17.1.3 日本を含む国際共同第III相試験（CS4試験）（乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者）³⁾

     2～9歳の乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者126例（うち日本人8例）（SMN2遺伝子のコピー数は2コピーが10例、3コピーが111例、4コピーが3例、不明が2例）を対象に、1回12mgの本剤投与又はシャム処置を、初回実施後、29及び85日目に実施し、6ヵ月後に1回維持投与するシャム処置群対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。中間解析において主要評価項目である、HFMSEスコアの15ヵ月目の変化量は表17-5のとおりであり、本剤群とシャム処置群の間で統計学的な有意差が認められた（P=0.0000002、共分散分析^{注1), 注2)}）。

     表17-5 HFMSEスコアのベースラインからの変化量（ITT集団）

     投与群	評価例数	HFMSEスコアの ベースラインからの変化量注1)	群間差注1)	p値注2)
     シャム処置群	42	-1.9（-3.8, 0.0）	5.9［3.7, 8.1］	0.0000002
     本剤群	84	4.0（2.9, 5.1）
     最小二乗平均値［95%信頼区間］ 注1）欠測値は多重補完法により代入し、HFMSEスコアの変化量を応答変数、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の年齢及びベースライン時のHFMSEスコアを共変量としたANCOVAモデルにより算出。 注2）中間解析の有意水準は両側2.5%。

     本剤が投与された84例のうち24例（28.6%）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛（9.5%）、背部痛（8.3%）、発熱（7.1%）、腰椎穿刺後症候群（2.4%）、嘔吐（2.4%）であった。

• 〈スピンラザ髄注12mg〉
  1. 17.1.4 海外第II相試験（SM201試験）（臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症患者）⁴⁾

     遺伝子検査によりSMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、臨床所見は発現していない3～42日齢の外国人脊髄性筋萎縮症患者25例（SMN2遺伝子のコピー数は2コピーが15例、3コピーが10例）を対象に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤を初回投与後、15、29及び64日目に投与し、以後4ヵ月後に1回維持投与する非盲検非対照試験を実施した。中間解析において被験者の治験薬の最終投与又は有効性評価の最終来院時点までの試験参加期間は中央値45.11ヵ月（範囲：33.3～56.8ヵ月）であり、主要評価項目であるイベント（死亡又は呼吸介入^注)）が発現するまでの期間について、25例全例が生存し、4例（いずれもSMN2遺伝子コピー数は2コピー）は呼吸介入が必要となったものの、気管切開術又は永続的換気を必要とした被験者は認められなかった。
     本剤が投与された25例のうち11例（44.0%）に副作用が認められた。主な副作用は筋力低下（12.0%）であった。

     注）呼吸介入は、「6時間/日以上の侵襲的若しくは非侵襲的換気を7日以上連続、又は気管切開術」と定義された。

ヌシネルセンはアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、SMN2 mRNA前駆体のイントロン7に結合し、エクソン7のスキッピングを抑制することで、エクソン7含有SMN2 mRNAを生成させ、完全長SMNタンパクを発現させることにより脊髄性筋萎縮症に対する作用を示すと考えられている^8),9) 。

1. 18.2.1 SMAマウスモデル

   内因性Smnを欠失等させた上でヒトSMN2遺伝子を導入したトランスジェニックマウスにおいて、完全長SMNタンパク発現量の増加、握力の改善、生存期間の延長等が認められた^10),11) 。