医療用医薬品 詳細表示

妊娠可能な女性に対しては本剤の投与中及び投与終了後7日間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明だが、マウスで乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 脊髄炎（3.4%）、神経根炎（2.7%）

   脊髄炎（横断性脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害を含む）、神経根炎（神経根障害及び腰髄神経根障害を含む）があらわれることがある。

2. 11.1.2 視神経乳頭浮腫（4.8%）

   視神経乳頭浮腫（頭蓋内圧上昇を含む）があらわれることがある。

3. 11.1.3 無菌性髄膜炎（4.1%）

   無菌性髄膜炎（化学性髄膜炎を含む）があらわれることがある。

1. 14.1.1 使用前に無色～微黄色を呈する澄明で浮遊物等がない液であることを目視にて確認し、異常が認められる場合には使用しないこと。
2. 14.1.2 本剤をシリンジに取り出した後、室温で4時間以内、または2～8℃で24時間以内に使用すること。
3. 14.1.3 本剤は投与前に室温に戻すこと。
4. 14.1.4 本剤は凍結させないこと。
5. 14.1.5 本剤は希釈しないこと。

1. 14.2.1 本剤投与前には、本剤投与量と同程度の量の脳脊髄液を除去すること。
2. 14.2.2 使用後の残液は使用しないこと。

ベースライン後に抗薬物抗体評価用血漿検体を採取した166例を対象に、トフェルセンに対する免疫原性反応を評価した。本剤群全体で97例（58.4%）に治験薬投与後に抗薬物抗体の発現が認められた¹⁾ 。

1. 15.2.1 SOD1ノックアウトマウスでは受胎能の低下及び胚死亡が報告されている^2),3) 。
2. 15.2.2 サルではヒト臨床推奨用量投与時と同程度の曝露量において、中枢神経系の神経細胞の空胞化が認められている⁴⁾ 。

SOD1遺伝子変異を有する日本人及び外国人成人ALS患者に、本剤100mgを初回、2週後、4週後に髄腔内投与し、以降4週間間隔で髄腔内投与したときの血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移、並びに血漿中薬物動態パラメータは表16-1、表16-2のとおりであった。

ヒト血漿蛋白結合率は約98%であった⁵⁾ 。

トフェルセンは主にエキソヌクレアーゼ（3'及び5'）による加水分解によって代謝される。

未変化体及びその代謝物の主な排泄経路は尿中排泄であると考えられる。カニクイザルの中枢神経系組織における終末相消失半減期の平均値は31～40日であった⁶⁾ 。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（試験1）⁷⁾

   遺伝学的にSOD1遺伝子変異を有するALSと診断された患者を対象として、28週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した（本剤群72例［うち日本人3例］、プラセボ群36例［うち日本人4例］）。本剤100mg又はプラセボを1～3分かけて、初回、2週後、4週後に髄腔内投与し、以降4週間間隔で5回髄腔内投与した。主要評価項目である、疾患進行が急速な被験者群（60例、mITT集団^注2) ）における投与28週後の筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）の合計スコアのベースラインからの変化量は表17-1のとおりであり、本剤群でプラセボ群と比較してベースラインからのALSFRS-R合計スコアの低下が小さい傾向にあったが、統計学的に有意な差は認められなかった。また、疾患進行が急速な定義に該当しない被験者群（non-mITT集団^注3) ）の成績は表17-1のとおりであった。

   表17-1　投与28週時のALSFRS-R合計スコアのベースラインからの変化量（mITT集団、non-mITT集団）

   解析対象集団	投与群	評価例数	ベースライン値	ベースラインからの変化量a）	群間差 ［95%信頼区間］b）	p値c）
   mITT集団	プラセボ群	21	35.4±5.66	-8.1±1.79	1.2 ［-3.19, 5.53］	0.9689
   	本剤群	39	36.0±6.40	-7.0±1.42
   non-mITT集団	プラセボ群	15	39.9±5.09	-2.73±1.10	1.4 ［-1.1, 3.9］	−
   	本剤群	33	38.1±5.13	-1.33±0.80
   平均値±標準偏差、−：未算出 a）ベースライン時点の罹病期間、ベースラインのALSFRS-R合計スコア及びリルゾール又はエダラボン使用の有無を共変量とし、欠測を多重代入法で補完した共分散分析（ANCOVA）モデルにより算出した最小二乗平均値±標準誤差 b）群間差及び信頼区間は上記のANCOVAモデルにより算出した。 c）Joint-Rank法で算出。両側有意水準5%

   副作用は、本剤群で28例（38.9%）に認められた。本剤群に発現した主な副作用（本剤群でプラセボ群より発現率が5%以上高い）は、頭痛（8.3%）、四肢痛（6.9%）、筋肉痛（6.9%）、処置による疼痛（5.6%）であった。

   注2) ①無作為前のALSFRS-R合計スコアの低下の傾きが0.9/月以上、又は②特定のSOD1遺伝子変異型（p.Ala5Val、p.Ala5Thr、p.Leu39Val、p.Gly42Ser、p.His44Arg、p.Leu85Val、p.Gly94Ala、p.Leu107Val、p.Val149Gly）を有し、無作為化前のALSFRS-R合計スコアの低下の傾きが0.2/月以上
   注3) 上記②以外のSOD1遺伝子変異を有し、無作為化前のALSFRS-R合計スコアの低下の傾きが0.9/月未満

2. 17.1.2 国際共同第III相試験（試験1）及び長期継続投与試験（試験2）の統合解析（中間解析時）⁸⁾

   試験1に参加した被験者108例のうち被験者95例（うち日本人7例）が非盲検長期継続投与試験（試験2）に移行し、本剤100mgを4週間間隔で1～3分かけて髄腔内投与した。試験1で治験薬が1回以上投与された被験者群（ITT集団）108例を対象とした、試験1及び試験2の統合解析（中間解析）における、投与開始遅延群（試験1でプラセボが投与され試験2で本剤の投与が開始された被験者群）及び早期開始群（試験1で本剤の投与が開始され、試験2で本剤投与を継続した被験者群）のALSFRS-R合計スコア変化量の推移は表17-2のとおりであった。

   表17-2　試験1及び試験2の併合解析データにおけるALSFRS-R合計スコアのベースライン時点からの変化量

   	プラセボ群/ 投与開始遅延群	本剤群	群間差c）
   ベースライン値a）	37.3±5.81（36）	36.9±5.91（72）	−
   ベースラインからの変化量b）
   12週時点	-1.7±0.68（36）	-1.3±0.54（66）	0.4［-1.1, 1.8］
   28週時点	-5.5±1.34（33）	-4.0±1.06（63）	1.5［-1.4, 4.4］
   40週時点	-7.7±1.60（29）	-5.4±1.27（58）	2.3［-1.2, 5.7］
   52週時点	-7.9±1.77（28）	-5.4±1.41（57）	2.4［-1.4, 6.3］
   64週時点	-9.0±1.93（22）	-6.5±1.52（55）	2.5［-1.6, 6.6］
   76週時点	-9.1±2.01（20）	-6.9±1.58（54）	2.2［-2.1, 6.5］
   88週時点	-9.8±2.25（21）	-7.7±1.75（51）	2.1［-2.7, 6.9］
   104週時点	-11.0±2.46（20）	-8.6±1.95（49）	2.3［-2.9, 7.6］
   a）試験1の1日目の治験薬投与前の値。平均値±標準偏差（評価例数） b）治療を固定効果とし、ベースラインのALSFRS-R合計スコア、リルゾールもしくはエダラボンの治療を共変量として調整をしたANCOVAモデルにより算出。欠測は多重代入法で補完。最小二乗平均値±標準誤差（評価例数） c）ANCOVAモデルの変化量における群間差。最小二乗平均値の差［95%信頼区間］

   副作用は、本剤が投与された104例中66例（63.5%）に認められた。発現した主な副作用（5%以上）は、CSF蛋白増加（22.1%）、四肢痛（17.3%）、CSF白血球数増加、頭痛（15.4%）、筋肉痛（10.6%）、髄液細胞増加症、処置による疼痛（9.6%）、錯感覚、背部痛（6.7%）であった。

トフェルセンは、SOD1-ALS患者の原因遺伝子であるヒトSOD1 mRNAの3'非翻訳領域を標的とするアンチセンス核酸であり、ワトソン・クリック塩基対対合（ハイブリダイゼーション）によりSOD1 mRNAに結合し、生体内のRNase-Hにより分解されることで、SOD1タンパク質合成量を減少させる。

In vitroにおいて、ヒト細胞株のSOD1 mRNA量を濃度依存的に減少させた⁹⁾ 。ヒトSOD1（SOD1-G93A変異）遺伝子を発現させたトランスジェニックマウス（ALS病態モデル）に脳室内投与することにより、大脳皮質及び腰髄のSOD1タンパク質濃度を減少させ^10),11) 、疾患発症までの時間及び生存期間を延長させた¹²⁾ 。さらに、神経損傷及び支配筋の筋萎縮を抑制することが示された^13),14) 。