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1. 9.1.1 うつ病又は他の精神神経症状のある患者又はその既往歴のある患者（ただし重度のうつ病又は自殺念慮のある患者又はその既往歴のある患者を除く）

   症状が悪化するおそれがある。,,,

2. 9.1.2 てんかん等のけいれん性疾患又はこれらの既往歴のある患者（ただし治療による管理が十分なされていないてんかん患者を除く）

   症状が悪化するおそれがある。,

3. 9.1.3 心疾患（狭心症、うっ血性心不全及び不整脈等）のある患者又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 骨髄抑制、貧血又は血小板減少症のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,

5. 9.1.5 アレルギー素因のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,

6. 9.1.6 高血圧症を有する患者

   脳出血等があらわれるおそれがある。

7. 9.1.7 糖尿病患者又はその既往歴、家族歴、耐糖能障害のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,

8. 9.1.8 多発性硬化症以外の自己免疫疾患（ただし自己免疫性肝炎を除く）のある患者又はその素因のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,

9. 9.1.9 薬物過敏症の既往歴のある患者

   ショック等の過敏症があらわれることがある。,

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,,,

1. 9.3.1 非代償性肝疾患の患者

   投与しないこと。症状が悪化するおそれがある。,,

2. 9.3.2 自己免疫性肝炎の患者

   投与しないこと。肝炎が悪化するおそれがある。,,

3. 9.3.3 重篤な肝障害のある患者（ただし非代償性肝疾患の患者又は自己免疫性肝炎の患者を除く）又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（サル）において本剤の高用量の投与で流産が認められたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行が報告されている¹⁾ 。

臨床試験において除外されている。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 うつ病（頻度不明）、自殺企図（頻度不明）、躁状態（頻度不明）、攻撃的行動（頻度不明）

   抑うつ、自殺企図があらわれることがある。また、躁状態、攻撃的行動があらわれ、他害行為に至ることがある。患者の精神状態に十分注意し、不眠、不安、焦燥、興奮、攻撃性、易刺激性等があらわれた場合には投与を中止するなど、投与継続の可否について慎重に検討すること。また、これらの症状が認められた場合には、投与終了後も観察を継続することが望ましい。,,,

2. 11.1.2 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー（呼吸困難、気管支けいれん、舌浮腫、発疹及び蕁麻疹等）があらわれることがある。,,,,

3. 11.1.3 白血球減少（頻度不明）、血小板減少（頻度不明）、汎血球減少（頻度不明）

   白血球減少、血小板減少（10,000個/μL未満）及び汎血球減少等があらわれることがある。,

4. 11.1.4 てんかん等のけいれん性疾患（てんかん発作又はけいれん発作）（頻度不明）

   発作の既往のない患者でも本剤投与に伴い発作（てんかん発作又はけいれん発作）があらわれることがある。,

5. 11.1.5 心疾患（頻度不明）

   うっ血性心不全、心筋症又はうっ血性心不全を伴う心筋症が報告されている。

6. 11.1.6 自己免疫障害

   特発性血小板減少症（頻度不明）、甲状腺機能亢進症（頻度不明）、甲状腺機能低下症（頻度不明）、自己免疫性肝炎（頻度不明）、溶血性貧血（頻度不明）及び1型糖尿病の増悪又は発症等（頻度不明）が報告されている。,,

7. 11.1.7 劇症肝炎、肝炎、肝機能障害（頻度不明）

   劇症肝炎、肝炎及び肝機能障害等の重篤な肝障害があらわれることがある。,,,

8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

   必要に応じてX線等の検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

9. 11.1.9 敗血症（頻度不明）

   易感染性となり、敗血症があらわれることがある。

10. 11.1.10 甲状腺機能異常（甲状腺機能亢進症又は甲状腺機能低下症）（頻度不明）
11. 11.1.11 注射部位壊死（頻度不明）

    **瘢痕が形成されることがある。重度の場合、壊死組織の切除及び皮膚移植が必要になる場合がある。また、注射部位感染（注射部位膿瘍、注射部位蜂巣炎等）があらわれ注射部位壊死に至る例も報告されている。患者に複数の病変があれば、本剤投与は治癒が見られるまで中止すること。

12. 11.1.12 溶血性尿毒症症候群（HUS）（頻度不明）

    溶血性尿毒症症候群（血小板減少、溶血性貧血又は腎不全を主徴とする）があらわれることがある。

13. 11.1.13 ネフローゼ症候群（頻度不明）

    総蛋白減少又は血清アルブミン減少を伴う重篤な蛋白尿があらわれることがある。,

14. 11.1.14 糖尿病（1型及び2型）（頻度不明）

    糖尿病を増悪又は発症することがあり、昏睡に至ることがある。,

15. 11.1.15 ショック（頻度不明）

    ,,,,

16. 11.1.16 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
17. 11.1.17 急性腎不全（頻度不明）

    ,,

18. 11.1.18 脳出血（頻度不明）、消化管出血（頻度不明）

19. 11.1.19 認知症（特に高齢者）（頻度不明）、麻痺（頻度不明）、心不全（頻度不明）、狭心症（頻度不明）

1. 14.1.1 投与経路

   筋肉内にのみ投与すること。

2. 14.1.2 投与部位
   1. (1) 投与部位は大腿あるいは上腕とし、神経への影響を避けるため、神経走行部位を避けること。
   2. (2) **同一部位への反復投与を避けること。
   3. (3) 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり血液が逆流した場合は直ちに針を抜き、部位を変えて注射すること。

1. 15.1.1 1年以上本剤を投与した多発性硬化症患者の5%で中和抗体が産生したとの報告がある。中和抗体は潜在的に臨床効果の減弱につながる可能性がある。本剤を1年以上投与し、臨床効果が不十分である場合には、血中の中和抗体価を測定し、その後の治療継続について検討することが推奨される。
2. 15.1.2 がん原性試験は行われていない。
3. 15.1.3 海外で行われた外国人多発性硬化症患者を対象とした本剤とnatalizumab（α4インテグリン拮抗薬）との併用試験において、2例の進行性多病巣性白質脳症（PML）が認められた。この2例は、いずれもnatalizumabと本剤（30μg）の併用開始後2年以上経過した後にPMLを発症した²⁾。このうち1例は死亡し³⁾、他の1例は重度障害を残した⁴⁾。
4. 15.1.4 海外で行われた外国人健康成人を対象とした試験において、本剤の投与を開始する際に、承認用量の1/4量から開始し、毎週1/4量ずつ漸増して承認用量（30μg/週）まで到達する漸増投与を行った場合、漸増投与を行わなかった場合に比べて、インフルエンザ様症状の程度及び頻度が軽減したとの報告がある⁵⁾。なお、本剤の漸増投与時における有効性評価は実施されていない。

1. 15.2.1 動物試験（サル）において、33μg/kg（体表面積で臨床用量の100倍）の投与で、月経不順、無排卵及び血清プロゲステロン濃度の減少が認められたとの報告がある。

外国人健康成人に本剤（60μg）を単回筋肉内投与した際の薬物動態パラメータ及び薬力学的パラメータは以下のとおりであった⁶⁾。

1. 17.1.1 国内第II相試験

   日本人再発型多発性硬化症患者（25例）を対象とし、非盲検非対照試験を実施した。本剤30μgを週1回24週間筋肉内投与し、投与前（-12、-8、-4及び0週）と投与後（12、16、20及び24週）それぞれ4回の脳MRI検査の平均ガドリニウム（Gd）増強病巣数を比較した結果、有効性解析対象症例（23例）において5.9個から2.8個へ有意に減少した。また、本剤の投与により、血清中のネオプテリンが誘導された⁷⁾。

   〔脳MRI検査1回あたりのGd増強病巣数の変化〕

   	投与前	投与後
   n（例）	23	23
   平均値±標準偏差（個）	5.9±7.0	2.8±7.2
   中央値〔範囲〕（個）	2.5〔0.5-27.8〕	0.3〔0.0-32.3〕

   本剤を投与された25例中25例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、インフルエンザ様症状20例（80%）、発熱11例（44%）及び頭痛7例（28%）であった。

2. 17.1.2 海外第III相臨床試験
   1. (1) 外国人再発型多発性硬化症患者を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤30μg（158例）又はプラセボ（143例）を週1回筋肉内投与したところ、身体機能障害の持続的進行^注4)開始までの期間は、Kaplan-Meier生存曲線から、プラセボ群と比較し本剤群で有意に長く、投与開始後2年以内に身体機能障害の持続的進行が開始する割合は、プラセボ群34.9%、本剤群21.9%と推定された。また、年間再発率はプラセボ群（0.90回/例）に比較し、本剤群（0.61回/例）で有意に低かった。さらに、脳MRI検査におけるガドリニウム（Gd）増強病巣数及びGd増強病巣容積は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に低かった^8),9),10)。
      注4) 拡張身体機能障害評価スケールの1.0以上の悪化が6ヵ月以上持続した場合

      〔Gd増強病巣数の変化〕

      	投与開始前		投与開始1年後		投与開始2年後
      投与群	プラセボ	本剤	プラセボ	本剤	プラセボ	本剤
      n（例）	132	141	123	134	82	83
      平均値± 標準誤差（個）	2.32±0.37	3.17±0.62	1.59±0.31	1.04±0.28	1.65±0.48	0.80±0.22
      中央値 〔範囲〕（個）	1 〔0-23〕	1 〔0-56〕	0 〔0-22〕	0 〔0-28〕	0 〔0-34〕	0 〔0-13〕

   2. (2) 外国人早期多発性硬化症患者^注5)を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤30μg（193例）又はプラセボ（190例）を週1回筋肉内投与したところ、臨床的に診断確実な多発性硬化症発症までの期間は、Kaplan-Meier生存曲線からプラセボ群と比較し本剤群で有意に長く（ハザード比0.56）、投与開始後2年以内に臨床的に診断確実な多発性硬化症が発症する割合は、プラセボ群で38.6%、本剤群で21.1%と推定された。また、脳MRI検査におけるガドリニウム（Gd）病巣数及びGd増強病巣容積は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に低かった。さらに、新規又は拡大T2病巣数及びT2病巣容積については、プラセボ群と比較し本剤群で有意に少なかった^11),12)。
      注5) 初発の脱髄症状を呈し脳MRIで脱髄性の病巣を認めた患者

      〔Gd増強病巣数の変化〕

      	投与開始前		投与開始 6ヵ月後		投与開始 12ヵ月後		投与開始 18ヵ月後
      投与群	プラセボ	本剤	プラセボ	本剤	プラセボ	本剤	プラセボ	本剤
      n（例）	179	183	152	165	124	147	114	134
      平均値± 標準誤差（個）	0.6±1.39注6)	0.7±1.29注6)	1.49±0.25	0.87±0.18	1.63±0.34	0.73±0.17	1.36±0.34	0.45±0.13
      中央値 〔範囲〕（個）	0 〔0-12〕	0 〔0-7〕	0 〔0-23〕	0 〔0-16〕	0 〔0-27〕	0 〔0-20〕	0 〔0-33〕	0 〔0-13〕
      注6) 平均値±標準偏差（個）

1. 17.2.1 使用成績調査における副作用

   使用成績調査での調査例1486例中594例（40%）に副作用が認められた。主な副作用は発熱284例（19%）、頭痛65例（4%）、倦怠感64例（4%）であった。

2. 17.2.2 製造販売後臨床試験における副作用

   製造販売後臨床試験の安全性解析対象症例100例中100例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、インフルエンザ様疾患92例（92%）、注射部位反応30例（30%）、発熱25例（25%）、鼻咽頭炎23例（23%）であった。

インターフェロンベータが多発性硬化症に対して臨床効果を発揮する正確な機序は不明であるが、下記のような作用が多発性硬化症の再発予防に関与するものと考えられる。

1. 18.1.1 免疫調節作用

   A549細胞（ヒト肺がん細胞株）にインターフェロンベータ-1aを加えて培養した後、間接的FACS解析を行った結果、A549細胞表面にクラスI主要組織適合性抗原を誘発した¹³⁾。

2. 18.1.2 抗ウイルス作用

   A549細胞（ヒト肺がん細胞株）にインターフェロンベータ-1aを加えて培養した後、脳心筋炎ウイルスを接種し、細胞変性効果（CPE）測定法を用いて細胞生存率を測定した結果、抗ウイルス作用が認められた¹³⁾。

3. 18.1.3 細胞増殖抑制作用

   Daudi細胞（ヒトBリンパ腫細胞株）にインターフェロンベータ-1aを加えて培養した後、³H-チミジン1μCiを加えて標識し、液体シンチレーション計数法によりチミジンの量を測定した結果、細胞増殖抑制作用が認められた¹³⁾。