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1. 9.1.1 感染症の患者又は感染症が疑われる患者

2. 9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者

   定期的に胸部X線検査等を行い、結核症状の発現に十分に注意すること。本剤は結核を活動化させるおそれがある。

3. 9.1.3 B型又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者

   B型肝炎ウイルスキャリアの患者及び既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者に対し本剤を投与する場合、投与期間中及び投与終了後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型又はC型肝炎ウイルス増殖の徴候や症状の発現に注意すること。重篤な肝炎や肝障害の発現が報告されており、死亡例が認められている。また本剤投与終了後にB型肝炎ウイルスが活性化することによる肝炎等の発現も報告されている。,

4. 9.1.4 間質性肺炎、肺線維症等の肺障害又はその既往歴のある患者

   症状が再燃又は増悪するおそれがある。,

5. 9.1.5 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれることがある。

6. 9.1.6 アルコール常飲者

   肝障害を増悪させるおそれがある。

投与しないこと。副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 慢性肝疾患のある患者

   投与しないこと。副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性に投与する場合は、投与中及び投与終了後少なくとも1月経周期は妊娠を避けるよう注意を与えること。男性に投与する場合は、投与中及び投与終了後少なくとも3カ月間はパートナーの妊娠を避けるよう注意を与えること。
2. 9.4.2 生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。催奇形性を疑う症例報告があり、また、動物実験（マウス、ラット及びウサギ）で胎児死亡及び催奇形作用が報告されている。

授乳を避けさせること。母乳中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

腎機能検査値に十分注意し、患者の状態を観察しながら用量に留意して慎重に投与すること。腎機能等生理機能が低下していることが多く、メトトレキサートの排泄遅延により副作用があらわれやすい。また、免疫機能低下の影響を受けやすいため、重篤な感染症があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（冷感、呼吸困難、血圧低下等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 骨髄抑制（5%以上）

   汎血球減少、無顆粒球症（前駆症状として発熱、咽頭痛、インフルエンザ様症状等があらわれる場合がある）、白血球減少、血小板減少、貧血等の骨髄抑制、再生不良性貧血があらわれることがある。

3. 11.1.3 感染症（0.1〜5%未満）

   呼吸不全にいたるような肺炎（ニューモシスティス肺炎等を含む）、敗血症、サイトメガロウイルス感染症、帯状疱疹等の重篤な感染症（日和見感染症を含む）があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、抗生剤、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。,

4. 11.1.4 結核（頻度不明）
5. 11.1.5 劇症肝炎、肝不全（いずれも頻度不明）

   劇症肝炎、肝不全、肝組織の壊死・線維化、肝硬変等の重篤な肝障害（B型又はC型肝炎ウイルスによるものを含む）があらわれることがある。,,

6. 11.1.6 急性腎障害、尿細管壊死、重症ネフロパチー（いずれも頻度不明）

   急性腎障害、尿細管壊死、重症ネフロパチー等の重篤な腎障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 間質性肺炎、肺線維症、胸水（いずれも頻度不明）

   間質性肺炎、肺線維症、胸水等があらわれ、呼吸不全にいたることがあるので、投与開始後は観察を十分に行い、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状があらわれた場合には、速やかに胸部X線検査、胸部CT検査、血液ガス検査、血中KL-6測定等を行い、本剤の投与を中止するとともに、ニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

   中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群等の重篤な皮膚障害があらわれることがある。発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 出血性腸炎、壊死性腸炎（いずれも頻度不明）

   出血性腸炎、壊死性腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがある。激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 膵炎（頻度不明）
11. 11.1.11 骨粗鬆症（頻度不明）

    骨塩量減少等の異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 脳症（白質脳症を含む）（頻度不明）
13. 11.1.13 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

    本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察すること。意識障害、認知機能障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、構音障害、失語等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 注射部位は大腿部、腹部又は上腕部を選び、順番に場所を変更し、短期間に同一部位へ繰り返し注射は行わないこと。注射部位は毎回異なる部位（対側など）に行うこと。
2. 14.1.2 本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。
3. 14.1.3 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発赤、硬結等）には注射しないこと。

1. 15.1.1 本剤の投与中に発現したリンパ増殖性疾患の中には、本剤投与中止により消退したとの報告もある。
2. 15.1.2 免疫機能が抑制された患者にワクチンを接種した場合、抗体反応の欠如が報告されている。

1. 16.1.1 日本人関節リウマチ患者6例に本剤10mgを皮下投与した時の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す¹⁾ 。

   

   本剤10mgを皮下投与したときの薬物動態パラメータ（6例）

   AUC0-inf （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	CL（L/h）	Vd（L）	T1/2（h）	Tmax（h）
   1640±456	479±107	6.46±1.56	26.0±4.78	2.96±1.14	0.50（0.25, 0.75）
   平均値±標準偏差、Tmax：中央値（最小値, 最大値）

2. 16.1.2 外国人健康成人に本剤又は経口メトトレキサート（7.5又は15mg）を単回投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す²⁾ 。

   本剤又は経口メトトレキサート（7.5又は15mg）を単回投与したときの薬物動態パラメータ

   	用量 （mg）	例数	AUC0-inf （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	T1/2（h）	Tmax（h）
   本剤	7.5	14	820±80	188±31	2.91±0.44	0.63 （0.50, 2.00）
   	15	14	1642±187	405±108	2.79±0.41	0.75 （0.50, 1.50）
   経口メトトレキサート	7.5	14	626±115	190±41	3.02±0.65	1.00 （0.50, 1.50）
   	15	14	1163±298	316±94	3.38±1.34	1.00 （0.75, 2.50）
   平均値±標準偏差、Tmax：中央値（最小値, 最大値）

1. 17.1.1 国内第III相試験
   1. (1) 二重盲検期（12週間）

      メトトレキサート未治療の関節リウマチ患者（本剤群：52例、メトトレキサート経口製剤群：49例）を対象にメトトレキサート経口製剤対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤7.5mgを週1回皮下投与又はメトトレキサート8mg（1週間あたり）を経口投与したときの、投与12週時におけるACR20%、50%及び70%達成率は、本剤群で59.6%（31/52例）、26.9%（14/52例）及び9.6%（5/52例）、メトトレキサート経口製剤群で51.0%（25/49例）、24.5%（12/49例）及び16.3%（8/49例）であった。
      副作用は本剤群25.0%（13/52例）に認められ、主な副作用は口内炎5.8%（3/52例）であった³⁾ 。

   2. (2) 継続投与期（52週間）

      すべての患者で本剤を週1回皮下投与した。用量は、4週ごとの有効性及び安全性評価基準に合致した場合は2.5mgずつ増量し、最大15mgとした。二重盲検期に本剤群であった患者における投与64週時のACR20%、50%及び70%達成率は、59.6%（31/52例）、51.9%（27/52例）及び42.3%（22/52例）であった。
      副作用は、継続投与期からの参加例11例を含む本剤投与例の54.1%（59/109例）に認められ、主な副作用は悪心13.8%（15/109例）、口内炎11.9%（13/109例）、ALT増加9.2%（10/109例）、白血球数減少8.3%（9/109例）及び肝機能異常8.3%（9/109例）であった³⁾ 。

メトトレキサートは5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ATIC）阻害を介したアデノシン情報伝達促進により、各種免疫細胞に対して抗炎症作用を示す。また、メトトレキサートのジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）阻害を介したテトラヒドロビオプテリン（BH4）枯渇により一酸化窒素合成酵素（NOS）脱共役が生じ、T細胞のアポトーシスに対する感受性が増加して免疫反応が抑制される。さらに、メトトレキサートはアデノシン情報伝達促進作用及びBH4枯渇によるNOS脱共役を介してT細胞や滑膜線維芽細胞（FLS）での核内因子κB（NF-κB）活性化を抑制する。以上のように、メトトレキサートはRAの病態形成に関与する種々の細胞に対して、アデノシン情報伝達を始めとする複数の分子作用機序を介して免疫及び炎症性反応を抑制し、抗RA作用を示すと考えられる^{4),5),6),7),8),9),10),11)} 。

ラットのコラーゲン誘導関節炎（CIA）モデルにおいて、低用量メトトレキサートの皮下投与は後肢腫脹の抑制などの病態進展を抑制する¹²⁾ 。