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1. 9.1.1 急性熱性又は呼吸器疾患のある患者

   過敏症反応によって症状の急性増悪が起こる可能性がある。投与前及び投与中は患者の状態を観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。また、投与日を遅らせることを考慮すること。,

2. 9.1.2 本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者

3. 9.1.3 遺伝性果糖不耐症の患者

   本剤の添加剤ソルビトールが体内で代謝されて生成した果糖が正常に代謝されず、低血糖、肝不全、腎不全等が誘発されるおそれがある。

1. 9.2.1 腎機能に高度な障害のある患者

   当該患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 9.3.1 肝機能に高度な障害のある患者

   当該患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験で乳汁中への移行が報告されているが、ヒト母乳中への移行は不明である。

5歳未満の小児を対象とした安全性及び有効性を検討した国内臨床試験は実施していない。

副作用の発現に注意すること。生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 重篤なinfusion reaction（本剤投与中又は投与終了翌日までに発現する反応）（5.4%）：

   重篤なinfusion reactionとして、アナフィラキシーを起こすことがあるので、投与中及び投与後は観察を十分に行うこと。,,,,

1. 14.1.1 他の薬剤との混合は避けること。
2. 14.1.2 各バイアルは一回限りの使用とすること。
3. 14.1.3 本剤は保存剤を使用していないので、希釈後は直ちに使用すること。希釈後直ちに使用できない場合は、2～8℃で最長24時間保存できるが、その後24時間以内に投与を終了すること。
4. 14.1.4 バイアルの残液は施設の手順に従って廃棄すること。

1. 14.2.1 下記に従い患者の体重に基づいて、投与に必要なバイアル数（小数点以下は切り上げる）を決定する。
   • 患者あたりの投与量（mg）=患者の体重（kg）×2mg/kg（体重あたりの投与量）
   • 本剤の必要量（mL）=患者あたりの投与量（mg）/1mg/mL（本剤の濃度）
   • 必要なバイアル数=本剤の必要量（mL）/5mL（1バイアルの容量）

2. 14.2.2 バイアルを冷蔵庫から取り出し、室温になるまで放置する。
3. 14.2.3 下記に従い患者の体重に基づき薬液総量を決定し、相当する容量の日局生理食塩液バッグを準備する。
   • 患者の体重が25kg未満の場合には、薬液総量は100mLとする。
   • 患者の体重が25kg以上の場合には、薬液総量は250mLとする。

4. 14.2.4 本剤はたん白質製剤のため、わずかな凝集（半透明の繊維状）を認めることがある。また、本剤は無色から微黄色の澄明又はわずかに白濁した液である。調製前に目視にて各バイアルを確認し、変色や異物が認められる場合は使用しないこと。
5. 14.2.5 “14.2.1”で算出した本剤の必要量と等量を日局生理食塩液バッグから抜き取って廃棄する。
6. 14.2.6 “14.2.1”で算出した本剤の必要量を、バイアルからゆっくり抜き取り、“14.2.5”の日局生理食塩液バッグに本剤をゆっくりと注入し、撹拌はしないこと。
7. 14.2.7 穏やかに回転させ、薬剤を均一に混和させる。振盪は避けること。

1. 14.3.1 たん白質を吸着しにくいポアサイズ0.2μmインラインフィルター付き輸液セットを用いて本剤を投与すること。
2. 14.3.2 他の薬剤と同じ静注ラインでの同時注入は避けること。

5～41歳のムコ多糖症IVA型患者23例（日本人：2例）に本剤2mg/kg/週を約4時間かけて静注したときの投与開始日及び第22週における薬物動態パラメータは下表のとおりであった¹⁾。

マウスに蛍光標識したエロスルファーゼ アルファ（10mg/kg）を反復静脈内投与したとき、大腿骨の成長板、心臓の僧帽弁、肝臓の類洞細胞及びクッパー細胞等において蛍光が認められた。僧帽弁では蛍光はライソゾーム区画中に認められた²⁾。

1. 17.1.1 第三相国際共同臨床試験

   5～57歳のムコ多糖症IVA型患者176例［プラセボ群59例、本剤2mg/kg/週投与群58例（日本人：2例）、本剤2mg/kg/隔週投与群59例（日本人：4例）］を対象にプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験が実施された。全患者が抗ヒスタミン剤の前投与を受け、必要に応じて解熱鎮痛剤や副腎皮質ホルモン剤等の前投与を受けた。本剤24週後の6分間歩行試験の歩行距離について、本剤2mg/kg/週投与ではプラセボに対し有意な増加が認められた。

   評価項目		プラセボ群 （n=59）	本剤 2mg/kg/週群 （n=58）
   6分間 歩行試験の歩行距離 （m）	ベースライン	211.9±69.9	203.9±76.3
   	投与24週時	225.4±83.2	243.3±83.5
   	変化量	13.5±50.6	36.5±58.5
   	群間差注2)	－	22.5 ［4.0,40.9］
   3分間 階段昇段試験の昇段数 （段/min）	ベースライン	30.0±14.1	29.6±16.4 （n=58）
   	投与24週時	33.6±18.4	34.9±18.4 （n=57）
   	変化量	3.6±8.5	4.8±8.1 （n=57）
   	群間差注2)	－	1.1 ［-2.1,4.4］
   尿中ケラタン硫酸濃度 （μg/mg）	ベースライン	25.7±15.09 （n=58）	26.9±14.11 （n=58）
   	投与24週時	24.3±13.45 （n=56）	14.2±8.38 （n=54）
   	変化率	-4.4±27.03 （n=55）	-45.1±19.9 （n=54）
   	群間差注2)	－	-40.7 ［-49.0,-32.4］
   最大換気量 （L/min）	ベースライン	34.8±27.3 （n=51）	28.3±16.6 （n=52）
   	投与24週時	34.1±28.7 （n=54）	29.0±14.4 （n=54）
   	変化率	2.4±20.7 （n=50）	10.8±25.6 （n=49）
   	群間差注2)	－	10.3 ［-1.8,22.4］
   平均値±標準偏差、調整済み平均値［95%信頼区間］ 注2) 共分散分析に基づき推定

   本剤2mg/kg/週投与群において、第24週までに58例中57例（98.3%）に抗エロスルファーゼ アルファ抗体が認められ、中和抗体も58例中57例（98.3%）に認められた。また、本薬のIgE抗体は58例中5例（8.6%）に認められた。
   本剤2mg/kg/週群では58例中42例に副作用が認められた。2mg/kg/週群で認められた主な副作用は、発熱19例（32.8%）、嘔吐18例（31.0%）、頭痛15例（25.9%）及び悪心14例（24.1%）であった。Infusion reactionは38例（65.5%）に認められた。
   日本人患者6例（2mg/kg/週群2例、2mg/kg隔週投与群4例）では、6例中6例に副作用が認められた。副作用の内訳は、上腹部痛、悪心、嘔吐、疲労、発熱及び頭痛であった。Infusion reactionは6例に認められた³⁾（承認時）。,,

2. 17.1.2 長期投与試験

   “17.1.1”の試験を完了し参加同意の得られた173例の患者に継続試験が行われた。“17.1.1”の試験で本剤群に割り付けられた被験者は、“17.1.1”の試験の用法・用量を継続することとされ、プラセボ群に割り付けられた被験者は本剤2mg/kg/週又は本剤2mg/kg/隔週投与とされた。本剤2mg/kg/週投与群における6分間歩行試験の歩行距離のベースラインから第72週までの変化量は30.1［95%信頼区間12.6, 47.6］mであり、有効性が維持された。本剤2mg/kg/週群において、第24週から第72週の間に新たに1例に本薬のIgE抗体が認められた。
   本剤2mg/kg/週群では56例中51例に副作用が認められた。2mg/kg/週群で認められた主な副作用は、発熱27例（48.2%）、嘔吐24例（42.0%）、頭痛21例（37.5%）及び悪心20例（35.7%）であった。Infusion reactionは56例（100.0%）に認められた。
   日本人患者6例（2mg/kg/週群2例、2mg/kg隔週投与群4例）では、6例中6例に副作用が認められた。副作用の内訳は、発熱、頭痛、疲労、悪心、蕁麻疹、嘔吐、咳、下痢、発疹、呼吸困難、アナフィラキシー反応及びアレルギー反応であった。Infusion reactionは6例に認められた⁴⁾。,,

ムコ多糖症IVA型はライソゾーム酵素であるN-アセチルガラクトサミン-6-スルファターゼ（GALNS）の遺伝子変異による常染色体劣性遺伝疾患である。GALNS活性が低下することにより、グリコサミノグリカン（ケラタン硫酸及びコンドロイチン-6-硫酸等）が蓄積し、骨格形成不全、筋骨格障害又は呼吸機能不全を呈する。本剤はGALNSに高マンノース型糖鎖及びリン酸化高マンノース型糖鎖を付加させた糖タンパク質であり、カチオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体を介してライソゾーム内に取り込まれ、ライソゾーム内に蓄積したグリコサミノグリカンの異化を亢進し、蓄積を減少させる⁵⁾。