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1. 9.1.1 徐脈、伝導障害、器質的心疾患の既往がある患者

   伝導障害や器質的心疾患の発現に注意すること。

治療上の有益性が危険性を上回ると判断する場合にのみ投与する。妊娠女性は臨床試験では除外されている。本剤を使用した動物による生殖発生毒性試験は実施されていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

2歳未満の患者では、投与量を減量し慎重に投与すること。1歳未満の患者の投与経験はない。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   ,,

本剤の詳細な使用方法は、投与ガイドを確認すること。

脳室アクセスデバイスからの漏出、医療機器の不具合又は感染症の兆候がないか頭皮を確認すること。これらの兆候が認められる場合には、本剤を投与しないこと。,

1. 14.3.1 本剤及びフラッシュ溶液の解凍
   1. (1) 本剤及びフラッシュ溶液は、室温で約60分かけて解凍する。バイアルを振盪しないこと。
   2. (2) 解凍後の本剤及びフラッシュ溶液は、直ちに使用すること。直ちに使用できない場合は、未開封バイアルを2～8℃で保管し、24時間以内に使用すること。
2. 14.3.2 解凍した本剤バイアル及びフラッシュ溶液バイアルの確認

   完全に解凍した本剤バイアル及びフラッシュ溶液バイアルの状態を確認し、溶液に変色や異物粒子の混入が認められる場合は、使用しないこと。なお、本剤は、無色～微黄色、澄明～僅かに乳白色である。セルリポナーゼ アルファが凝集した半透明の細い繊維や不透明の粒子を含む場合があるが、0.2μmフィルターで除去され、本剤の品質に影響はない。フラッシュ溶液は、無色澄明である。

1. 14.4.1 全般的な注意
   1. (1) 本剤及びフラッシュ溶液の投与は無菌的操作により行うこと。
   2. (2) 本剤及びフラッシュ溶液は外科的に留置した脳室アクセスデバイス（リザーバー及びカテーテル）を含む脳室内投与システムを用いて投与する（図1）。脳室アクセスデバイス、注入ポンプ及びチューブ等の医療機器の添付文書、取扱説明書等を熟読し、これらの注意に適切に対応すること。

      

   3. (3) 脳室内投与システムに用いる医療機器は、本剤及びフラッシュ溶液との適合性の確認されたものを用いること。
   4. (4) 誤投与防止のために、本剤投与用シリンジ、フラッシュ溶液投与用シリンジ及び投与セット又は延長ラインに、「ブリニューラ脳室内注射液150mg」、「フラッシュ溶液」及び「脳室内投与のみ」と記載されたラベルをそれぞれ貼付すること。
   5. (5) 本剤及びフラッシュ溶液は希釈や他の医薬品との混合はしないこと。
   6. (6) 本剤及びフラッシュ溶液は注入ポンプで投与し、ボーラス又は手動で投与しないこと。
   7. (7) 注入ポンプは、閉塞を検知するために、アラーム音（閉塞アラーム）を設定して用いること。
   8. (8) 本剤を投与中は定期的に、漏出又は投与不具合の徴候がないか、脳室内投与システムを確認すること。
2. 14.4.2 本剤の投与
   1. (1) シリンジに本剤を必要量（1回投与量が300mgの場合10mL、200mgの場合6.7mL、150mgの場合5mL、100mgの場合3.3mL）抜き取る。
   2. (2) 本剤を充填したシリンジを0.2μmフィルター付き投与セットに接続し、本剤で充填する。また、投与セットは延長ラインと接続することも可能である。
   3. (3) ポート針を脳室アクセスデバイスに挿入する。
   4. (4) 空のシリンジ（3mL以下）をポート針に接続し、脳脊髄液を0.5～1mL吸引し、脳室アクセスデバイスの開存性の確認及び感染症に関する検査を行うこと。なお、吸引した脳脊髄液を脳室アクセスデバイスに戻さないこと。
   5. (5) 投与セットをポート針に取り付ける。
   6. (6) 本剤を充填したシリンジを注入ポンプに設置し、本剤を2.5mL/時間の速度で投与する。
3. 14.4.3 フラッシュ溶液の投与
   1. (1) 脳室アクセスデバイスを含む全投与機器の充填量を合算して、脳室へ本剤を完全に投与するのに必要なフラッシュ溶液量を決定する。
   2. (2) 本剤の投与完了後、フラッシュ溶液バイアルから必要量をシリンジにとる。0.2μmフィルター付き投与セット又は投与セットにつないだ延長ラインに、シリンジを接続する。
   3. (3) フラッシュ溶液を充填したシリンジを注入ポンプに設置し、フラッシュ溶液を2.5mL/時間の速度で投与する。
   4. (4) 投与完了後、空になったシリンジを投与セット（又は延長ライン）から外す。
   5. (5) ポート針を外す。投与部位を適切に処置する。

セロイドリポフスチン症2型患者を対象に、本剤300mgを2.5mL/時間の速度で2週間に1回反復脳室内投与したときの脳脊髄液及び血漿における薬物動態パラメータは以下のとおりであり、反復投与による明らかな蓄積性は認められなかった¹⁾ （外国人データ）。

サルに本薬14mgを単回脳室内投与したときの中枢神経系における本薬の活性体の半減期は、ほとんどの組織部位で3～15日の範囲であった²⁾ 。

1. 17.1.1 日本人を含むセロイドリポフスチン症2型患者を対象とした海外臨床試験（190-201試験）³⁾ 及び継続投与試験（190-202試験）⁴⁾

   3～8歳のセロイドリポフスチン症2型患者24例（用量漸増期+固定用量投与期：10例（日本人1例）、固定用量投与期：14例）を対象に非盲検非対照試験（190-201試験）が実施された。本試験では抗ヒスタミン剤の前投与を行い、治験担当医師の判断によって解熱鎮痛剤等の前投与も行われた。用量漸増期ではコホート1～3として本剤30、100及び/又は300mg（各用量：4～22週間）、固定用量投与期（48週間）では本剤300mgを2.5mL/時間の速度で2週間に1回反復脳室内投与とされた。用量漸増期又は固定用量投与期における本剤300mg投与開始時をベースラインとし、運動尺度と言語尺度の合計スコアによるML尺度^注4) がベースラインから48週時までに2点以上の不可逆的低下がみられないこと（ベースラインからのML尺度が1点低下、不変又は改善）、又はベースラインのML尺度が1点であった場合、48週時までに0点とならないことをレスポンダーと定義した患者の割合［95%信頼区間］は87%（20/23例）［66, 97］%であり、自然経過患者で推定された割合である50%を有意に上回った（p=0.0002）³⁾ 。
   190-201試験を完了したセロイドリポフスチン症2型患者23例（日本人1例）を対象に本剤300mgを2.5mL/時間の速度で2週間に1回反復脳室内投与する継続投与試験（190-202試験）を実施され（最長161週投与、承認時）、ML尺度^注4) がベースライン（300mg投与開始時）から96週時までにレスポンダーであると判断された患者の割合［95%信頼区間］は87%（20/23例）［66, 97］%であった⁴⁾ 。
   190-201/202試験において、脳脊髄液中及び血清中における抗セルリポナーゼ アルファ抗体は、190-201試験投与開始から149週時までに8/24例（33%）及び157週時までに19/24例（79%）に認められた。脳脊髄液中の中和抗体は、いずれの患者も認められなかった⁴⁾ 。
   190-201/202試験と3歳以上のセロイドリポフスチン症2型患者における自然経過観察研究との臨床評価尺度を比較検討した。190-201/202試験と類似した集団の自然経過観察研究の結果を比較したときのKaplan-Meier法により推定された運動尺度と言語尺度の合計スコアがベースラインから2点以上の不可逆的低下がみられない、又はベースラインの合計スコアが1点であった場合、0点にならない患者の割合は図2のとおりであり、ハザード比［95%信頼区間］は0.05［0.01, 0.18］であった⁵⁾ 。

   

2. 17.1.2 3歳未満を含むセロイドリポフスチン症2型患者を対象とした海外臨床試験（190-203試験）⁶⁾

   3歳未満を含むセロイドリポフスチン症2型患者を対象に本剤を2.5mL/時間の速度で2週間に1回反復脳室内投与とする非盲検非対照試験が実施された（最長38週間投与、承認時）。本試験では抗ヒスタミン剤の前投与を行い、治験担当医師の判断によって解熱鎮痛剤等の前投与も行われた。ベースラインの年齢が2～5歳の4例に本剤300mgが脳室内投与され、運動尺度と言語尺度の合計スコアによるML尺度^注4) の評価が可能であった3例について、すべての患者においてベースラインから最終評価時までのML尺度は不変であった（6点を維持：2例、2点を維持：1例）。
   血清中に抗セルリポナーゼ アルファ抗体は投与開始から37週時までに4/4例（100%）に認められ、脳脊髄液中の抗セルリポナーゼ アルファ抗体はいずれの患者でも認められなかった。

セルリポナーゼ アルファ（遺伝子組換え）は遺伝子組換えヒトトリペプチジルペプチダーゼI酵素前駆体であり、カチオン非依存性マンノース6リン酸受容体を介してリソソーム内に取り込まれた後、生体内のプロテアーゼにより活性化され、セロイドリポフスチン症2型において認められるリソソーム内に蓄積したポリペプチドからトリペプチドを切断し、その蓄積物質の増加を抑制することが期待される^7),8),9) 。