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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,

2. 9.1.2 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が発現又は悪化するおそれがある。,

本剤は主に代謝により体内から消失するため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、重度（総ビリルビンが基準値上限の3倍超）の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量の2.5倍で、胎盤重量及び胎児体重の減少、胎児個体の小型化、骨格の成長遅延、奇形、又は変異の増加が報告されている。,

授乳しないことが望ましい。乳汁移行に関するデータはないが、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重大な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 間質性肺疾患

   間質性肺疾患（1.2%）があらわれることがある。異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

2. 11.1.2 体液貯留

   浮腫（79.8%）、低アルブミン血症（38.1%）、胸水（9.5%）、心嚢液貯留（2.4%）等の体液貯留があらわれることがある。急激な体重の増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 肝機能障害

   血中ビリルビン増加（27.4%）、ALT増加（26.2%）、AST増加（21.4%）、ALP増加（8.3%）、γ-GTP増加（8.3%）、肝機能異常（4.8%）、肝損傷（1.2%）等の肝機能障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 QT間隔延長（9.5%）

   ,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

日本人の進行固形癌患者にグマロンチニブ200mg^注）又は300mgを空腹時に単回経口投与及び1日1回反復経口投与したときのグマロンチニブのPKパラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった¹⁾。グマロンチニブ300mgを空腹時に1日1回反復経口投与したときの投与15日目におけるグマロンチニブの蓄積率はAUC_0-24hが1.89、C_maxが1.69であった。
注）本剤の承認用法・用量は「グマロンチニブとして1回300mgを1日1回空腹時に経口投与」である。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（18例）にグマロンチニブ300mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後又は低脂肪食後投与におけるグマロンチニブのAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比は、高脂肪食後投与ではそれぞれ2.36及び1.95、低脂肪食後投与ではそれぞれ2.18及び1.95であった²⁾（外国人データ）。

グマロンチニブのヒト血漿タンパク結合率は97%であった（in vitro）。ラットにおける血液/血漿中濃度比は0.7であった^3),4)。

グマロンチニブは主にCYP3A、CYP2C8、及びCYP2C9によって代謝される（in vitro）。CYP3Aはグマロンチニブの代謝に寄与する主なCYP分子種ではあるが、グマロンチニブの代謝に対するCYP3Aの寄与は限定的である（5%未満）⁵⁾。健康成人（6例）に¹⁴Cで標識されたグマロンチニブ300mgを単回経口投与したとき、投与168時間後までの血漿中に、主に未変化体及び薬理活性を示さない代謝物（スルホンアミド加水分解物）が検出された（血漿中総放射能のAUC_168hに対する割合は、それぞれ52.72%及び27.23%）⁶⁾（外国人データ）。

健康成人（6例）に¹⁴Cで標識されたグマロンチニブ300mgを単回経口投与したとき、投与240時間後までの糞中及び尿中に、それぞれ投与放射能の78.03%（未変化体として74.16%）及び20.34%（未変化体として0.02%）が排泄された⁶⁾（外国人データ）。　

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   グマロンチニブ300mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（76例）に対する軽度（20例）及び中等度（3例）の肝機能障害患者^注）におけるグマロンチニブのC_max及びAUC_0-24hの幾何平均値の比は、軽度の患者でそれぞれ1.04及び1.01、中等度の患者でそれぞれ0.896及びNC（算出せず）であった。
   注）NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

1. 16.7.1 トランスポーター

   グマロンチニブはMATE1及びMATE2-Kを阻害した（IC₅₀値はそれぞれ1.48µM及び1.85µM）（in vitro）⁷⁾。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅱ相試験（SCC244-108/GLORY試験）

   MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者84例（日本人患者10例を含む）を対象に、本剤300mgを1日1回経口投与した^8),9)。主要評価項目である独立画像判定機関の評価による奏効率（RECIST Ver1.1基準に基づく）は、有効性評価対象^注）79例（日本人患者8例を含む）で65.8%（95%信頼区間：54.3-76.1）であった。
   安全性評価対象84例中、副作用は97.6%（82/84例）に認められた。主な副作用は、浮腫79.8%（67/84例）、低アルブミン血症38.1%（32/84例）、頭痛32.1%（27/84例）、食欲減退32.1%（27/84例）、悪心28.6%（24/84例）、血中ビリルビン増加27.4%（23/84例）、ALT増加26.2%（22/84例）、嘔吐23.8%（20/84例）、AST増加21.4%（18/84例）であった。
   注）安全性評価対象のうち中央検査機関によりMET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性が確認された切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者が有効性評価対象とされた。

グマロンチニブは、間葉上皮転換因子（MET）に対する阻害作用を有する低分子化合物であり、METのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている^10),11)。

グマロンチニブは、MET遺伝子エクソン14スキッピング変異等を有する非小細胞肺癌患者由来腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹²⁾。