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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,,,

2. 9.1.2 糖尿病若しくはその既往を有する患者又は血糖コントロールが不良な患者

   高血糖が発現又は悪化し、糖尿病性ケトアシドーシスを発現するリスクが高くなるおそれがある。臨床試験においては、糖尿病患者、空腹時血糖値>110mg/dL（6.1mmol/L）、又はHbA1c>基準値上限の患者は除外された。,,,

3. 9.1.3 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が発現又は悪化するおそれがある。,

1. 9.3.1 中等度又は重度の肝機能障害患者

   本剤は主に肝代謝により消失するため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、中等度又は重度^注）の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
   注）NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること。,
2. 9.4.2 生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、造精機能、卵巣・子宮機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。動物において精巣及び卵巣の萎縮等が報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験（妊娠ラット）において、臨床曝露量の0.2倍に相当する用量で、胎児生存率低下、胎児体重の減少、骨格の奇形又は変異等が報告されている。

授乳しないことが望ましい。ヒト乳汁中への移行に関するデータはないが、本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（8.6%）

   間質性肺疾患が疑われる場合には本剤を直ちに休薬すること。間質性肺疾患と診断された場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等適切な処置を行うこと。,,,,

2. 11.1.2 高血糖

   高血糖（89.2%）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス（1.1%）に至るおそれがある。糖尿病性ケトアシドーシスが疑われる場合は直ちに休薬し、糖尿病性ケトアシドーシスと診断された場合は投与を中止すること。,,,

3. 11.1.3 重度の皮膚障害

   多形紅斑（2.2%）等の重度の皮膚障害があらわれたことがある。

4. 11.1.4 血小板減少症（35.5%）

   ,

5. 11.1.5 重度の下痢（6.5%）
6. 11.1.6 体液貯留

   末梢性浮腫（26.9%）、顔面浮腫（15.1%）、低アルブミン血症（5.4%）、腹水（1.1%）等の体液貯留があらわれることがある。急激な体重の増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 感染症

   ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（1.1%）等の重篤な感染症があらわれることがある。

8. 11.1.8 QT間隔延長（2.2%）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

AUC比較でいずれも臨床曝露量未満の用量で、ラットを用いた反復投与毒性試験において卵巣萎縮、卵胞嚢胞、黄体出血及び子宮/子宮頸管萎縮、並びにイヌ又はラットを用いた反復投与毒性試験において精細管変性/萎縮及び精巣上体の乏精子症が認められた。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人の化学療法歴のあるPIK3CA遺伝子変異陽性の卵巣明細胞癌患者4例に本剤40mgを空腹時に1日1回反復経口投与したときのリソバリシブ及び代謝物I27の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった。本剤40mgを空腹時に1日1回反復経口投与したときの投与29日目におけるリソバリシブの蓄積率は、AUC_0-24hが2.82、C_maxが2.17であった¹⁾。

   日本人患者に本剤40mgを1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ

   測定対象	測定日	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax* （h）	AUC0-24h （ng・h/mL）
   リソバリシブ	1	4	196 （37.5）	3.92 （1.85, 5.72）	2700 （232）
   	29	4	422 （131）	5.99 （3.92, 8.10）	7610 （2410）
   代謝物I27	1	4	37.0 （12.8）	6.87 （3.93, 23.6）	738 （236）
   	29	4	134 （35.0）	7.85 （3.92, 24.0）	2990 （818）
   平均値（標準偏差）、＊ Tmaxは中央値（最小値-最大値）

   

   
   進行固形癌患者に本剤1～60mgを空腹時に単回経口投与及び1日1回反復経口投与^注1）した結果、リソバリシブのC_max及びAUC_0-24hは、用量比をわずかに下回って増加し、反復投与8日後までに定常状態に達した。本剤10mgを空腹時に単回投与した結果、リソバリシブの消失半減期は12.8～25.2時間、I27の消失半減期は27.8～57.9時間であった²⁾（外国人データ）。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（18例）に本剤40mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後又は低脂肪食後投与におけるリソバリシブのAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比は、高脂肪食後投与ではそれぞれ1.40及び1.51、低脂肪食後投与ではそれぞれ1.35及び1.76であった³⁾（外国人データ）。

リソバリシブと代謝物I27のヒト血漿タンパク結合率はそれぞれ94.9%及び79.1%であった⁴⁾（in vitro）。

リソバリシブは主にカルボキシルエステラーゼによりアミド加水分解され、さらにピペラジン環の脱エチル化へ代謝される⁵⁾（in vitro）。
健康成人男性（6例）に¹⁴Cで標識されたリソバリシブメシル酸塩40mgを単回投与したとき、投与120時間後までの血漿中において主に未変化体及びI27が検出された（血漿中総放射能のAUCに対する割合は、それぞれ48.6及び51.0%）⁵⁾（外国人データ）。

健康成人男性（6例）に¹⁴Cで標識されたリソバリシブメシル酸塩40mgを単回投与したとき、投与480時間後までに投与放射能の9.6％が尿中に、86.5％（未変化体として65.9%）が糞中に排泄された⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   進行固形癌患者に本剤30mgを反復投与^注1）したとき、腎機能正常患者（90mL/min≤CrCL、5例）に対する軽度腎機能障害患者（60mL/min≤CrCL<90mL/min、4例）におけるリソバリシブ及び代謝物I27のAUC_0-24hの幾何平均値の比はそれぞれ0.827及び0.759であり、C_maxの幾何平均値の比はそれぞれ0.869及び0.762であった⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   進行固形癌患者に本剤30mgを反復投与^注1）したとき、肝機能正常患者（6例）に対する軽度の肝機能障害患者^注2）（3例）におけるリソバリシブ及び代謝物I27のAUC_0-24hの幾何平均値の比はそれぞれ0.954及び0.718であり、C_maxの幾何平均値の比はそれぞれ0.995及び0.725であった⁶⁾（外国人データ）。
   注1）本剤の承認用法・用量は「1回40mgを1日1回空腹時に経口投与する」である。
   注2）NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

1. 16.7.1 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション
   1. (1) 胃内pHを上昇させる薬剤と本剤40mgを併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して胃内pHを上昇させる薬剤併用投与時にリソバリシブのAUCが低下する可能性が示唆された⁷⁾。
   2. (2) 本剤40mgをブプロピオン（CYP2B6基質）又はミダゾラム（CYP3A基質）と併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用投与時にブプロピオン又はミダゾラムのAUCが低下する可能性が示唆された⁷⁾。
2. 16.7.2 代謝酵素

   リソバリシブ及び代謝物I27はCYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19に対して誘導作用を示した⁸⁾（in vitro）。

3. 16.7.3 その他

   代謝物I27はP-gp及びBCRPの基質である（in vitro）⁹⁾。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅱ相試験（CYH33-G201試験）

   化学療法歴のあるPIK3CA遺伝子変異陽性の卵巣明細胞癌患者93例^注1）（日本人患者52例を含む）を対象に、本剤40mgを1日1回経口投与した¹⁰⁾。主要評価項目である独立評価判定機関の評価による奏効率（RECIST Ver1.1基準に基づく）は、有効性評価対象^注2）84例（日本人患者46例を含む）で34.5%（95%信頼区間：24.48、45.69）であった。
   安全性評価対象93例の全例（100.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、高血糖（89.2%）、発疹（72.0%）、口内炎（68.8%）、悪心（52.7%）、疲労（41.9%）、食欲減退（38.7%）、下痢（36.6%）、血小板減少症（35.5%）、体重減少（35.5%）であった。
   注1）日本人患者における忍容性等を検討することを目的としたSafety run-inパートの患者を含む。なお、Safety run-inパートはPIK3CA遺伝子変異の有無を問わず化学療法歴のある卵巣明細胞癌患者が対象とされた。
   注2）中央検査機関でPIK3CA遺伝子エクソン9又は20に変異（E542K、E545A、E545D、E545G、E545K、Q546E、Q546K、Q546L、Q546R、H1047L、H1047R、H1047Y）が確認された患者のうち、本剤40mgを1日1回で投与が開始され、かつ、ベースラインの画像評価で測定可能病変を有する患者が有効性の解析対象と定義された。

リソバリシブは、PI3KαのATP結合部位に結合し、キナーゼ活性を阻害することで、PI3Kシグナル伝達経路の下流分子であるAKTのリン酸化を阻害すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている¹¹⁾。

1. 18.2.1 in vitro

   リソバリシブは、PIK3CA遺伝子変異陽性のヒト卵巣明細胞癌由来OVMANA細胞株等に対して増殖抑制作用を示した^12),13)。

2. 18.2.2 in vivo

   リソバリシブは、PIK3CA遺伝子変異陽性のOVMANA細胞株を皮下移植したインターロイキン2受容体γ鎖が完全欠損した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウス等において、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁴⁾。