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1. 9.1.1 心血管系疾患又はその既往歴のある患者

   心筋障害があらわれることがある。,,,

2. 9.1.2 骨髄抑制のある患者

   骨髄機能をより強く抑制するおそれがある。エイズ関連カポジ肉腫患者では、HIVや併用薬等により、また、卵巣癌患者では前治療等の影響により、本剤の投与開始前から骨髄抑制が認められる場合がある。,,

3. 9.1.3 大豆アレルギーのある患者

   本剤の添加剤に大豆由来の成分が含まれている。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後8カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 *男性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
3. 9.4.3 *生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット¹⁾、ウサギ²⁾）で胎児毒性及び流産誘発作用が報告されている。

*授乳を避けさせること。従来のドキソルビシン塩酸塩製剤でヒト乳汁中へ移行することが報告されている³⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量に留意して患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者では特に心毒性、骨髄抑制があらわれやすい。また、肝機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 心筋障害（頻度不明）

   心筋症、うっ血性心不全があらわれることがある。,,,

2. 11.1.2 骨髄抑制

   白血球数減少（93.2％）、好中球数減少（93.2％）、血小板数減少（60.8％）、貧血（ヘモグロビン減少（85.1％）、赤血球数減少（75.7％））があらわれることがある。また、骨髄抑制が生じた結果、感染症、発熱性好中球減少症又は出血が起こることがある。,,,,

3. 11.1.3 Infusion reaction（18.9％）

   Infusion reactionのうち重篤で致死的なアレルギー様又はアナフィラキシー様の症状があらわれることがある。,

4. 11.1.4 手足症候群（78.4％）

   腫脹、疼痛、紅斑、手足の皮膚の落屑を特徴とする手掌・足底の皮疹があらわれることがある。,

5. 11.1.5 口内炎（77.0％）

   ,

6. 11.1.6 肝機能障害（頻度不明）

   ,,

7. 11.1.7 間質性肺疾患

   間質性肺疾患（1.4％）、肺臓炎（1.4％）があらわれることがある。

8. 11.1.8 肺塞栓症（頻度不明）

   致死的な肺塞栓症がまれに報告されている。

9. 11.1.9 深部静脈血栓症（1.4％）

注）発現頻度は、国内臨床試験における頻度を示す。

1. 14.1.1 本剤の取扱い及び調製にあたっては、手袋を使用するなど慎重に行うこと。本剤が皮膚又は粘膜に触れた場合には、直ちに石鹸でよく洗うこと。
2. 14.1.2 本剤は、5％ブドウ糖注射液で希釈すること。希釈方法については、本剤の投与量に合わせ、以下のa）、b）いずれかの方法で行うこと。
   a）本剤の投与量が90mg未満の場合
   5％ブドウ糖注射液250mLで希釈する。
   b）本剤の投与量が90mg以上の場合
   5％ブドウ糖注射液500mLで希釈する。

1. 14.2.1 本剤のバイアルは1回使い切りである。バイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること。また、希釈後は2～8℃で保存し、24時間以内に投与すること。
2. 14.2.2 急速な投与によりinfusion reaction発現の危険性が高くなるおそれがあるため、急速静脈内投与又は希釈しない溶液での投与は行わないこと。
3. 14.2.3 血管外漏出により、注射部位壊死が生じたとの報告があるので、静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れないよう注意すること。血管外漏出の徴候あるいは症状（刺痛感、灼熱感、紅斑等）が生じた場合には、投与を直ちに中止し、別の静脈で再開すること。なお、漏出部位を冷やすことで、症状が緩和される場合がある。
4. 14.2.4 他の薬剤等との配合又は同じ静注ラインでの同時注入は避けること。
5. 14.2.5 本剤投与の際は、インラインフィルターを使用しないこと。また、投与ラインの急速なフラッシュは避けること。

1. 15.1.1 本剤を1年以上投与した患者又はドキソルビシン塩酸塩の総投与量が720mg/m²を超えた患者で、二次性口腔内腫瘍が報告されている。ただし、本剤投与後の二次性口腔内腫瘍の報告数は少なく、さらに、投与期間及び総投与量の情報は、一部の患者の情報に基づくものであり限られている。
2. 15.1.2 ドキソルビシン塩酸塩の有する色により、尿が赤色となることがある。

1. 15.2.1 *動物実験でドキソルビシン塩酸塩及び関連化合物は遺伝毒性及び発癌性を有することが示されている。,
2. 15.2.2 *ラットに反復静脈内投与した実験で、1mg/kg投与群において精巣小型化及び精巣内精子数減少が認められ⁴⁾、イヌに反復静脈内投与した実験で、0.25～1mg/kg投与群において精巣重量減少、精細管変性及び精子未形成が認められた⁵⁾。

1. 16.1.1 *各種固形癌患者

   各種固形癌患者15例を対象に、本剤30、40及び50mg/m²を4週ごとに静脈内投与したとき、血漿中ドキソルビシン濃度推移は同用量範囲において線形性を示した。また、コース間における血漿中ドキソルビシンの蓄積は認められなかった⁶⁾。

   固形癌患者における本剤投与時の血漿中ドキソルビシンの薬物動態パラメータ

   用量（mg/m2）	30	40	50
   例数	6	3	6
   Cmax（μg/mL）	19.3±2.5	25.6±2.9	34.1±3.3
   AUC（μg・hr/mL）	2513±784	3228±790	4663±1062
   t1/2（hr）	89.5±24.0	86.3±14.7	95.3±25.3
   CL（L/hr/m2）	0.013±0.005	0.013±0.004	0.011±0.002
   Vc（L/m2）	1.57±0.19	1.57±0.17	1.47±0.13
   1-コンパートメントモデル解析、平均値±標準偏差

   

2. 16.1.2 *エイズ関連カポジ肉腫患者

   患者23例において、クロスオーバー法により3週間の休薬期間を設け、本剤10又は20mg/m²を30分間かけてそれぞれ単回静脈内投与したときの血漿中ドキソルビシンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁷⁾。（外国人データ）

   エイズ関連カポジ肉腫患者における本剤投与時の血漿中ドキソルビシンの薬物動態パラメータ

   パラメータ（単位）	用量
   	10mg/m2	20mg/m2
   Cmax（μg/mL）	4.12±0.215	8.34±0.49
   CL（L/hr/m2）	0.056±0.01	0.041±0.004
   Vss（L/m2）	2.83±0.145	2.72±0.120
   AUC（μg・hr/mL）	277±32.9	590±58.7
   t1/2α（hr）	4.7±1.1	5.2±1.4
   t1/2β（hr）	52.3±5.6	55.0±4.8
   n=23、平均値±標準誤差

   本剤投与時の血漿中ドキソルビシンの薬物動態は、10～20mg/m²の範囲で線形性を示した。本剤投与後の血漿中ドキソルビシン濃度は2相性の消失を示し、α相半減期（t_1/2α）が約5時間、β相半減期（t_1/2β）が約55時間であった。

*ドキソルビシン塩酸塩投与時の分布容積（700～1,100L/m²）と比較して、本剤投与時の血漿中ドキソルビシンの分布容積（V_ss）は約3L/m²と小さく、本剤のほとんどが血液中に存在していることが示唆された。本剤の血漿蛋白結合率は測定されていないが、ドキソルビシンの血漿蛋白結合率は約70％である⁷⁾。
患者11例において、本剤20mg/m²投与48及び96時間後に病変部位及び正常部位の皮膚を採取し、ドキソルビシン濃度を測定した結果、投与48時間後では病変部位のドキソルビシン濃度は正常部位に比べて中央値で19倍（範囲：3～53倍）高値であった。しかし、この濃度は病変部位と正常部位に含まれる血液含量の差について補正しておらず、補正された比は1～22倍であると推測された。以上より、正常部位に比べて病変部位に高濃度のドキソルビシンが分布することが示唆された。（外国人データ）

*本剤10又は20mg/m²を投与したとき、ドキソルビシンの主代謝物であるドキソルビシノールが低濃度で血漿中に認められた（範囲：0.8～26.2ng/mL）⁷⁾。（外国人データ）

*本剤20mg/m²投与時の全身クリアランス（CL）は0.041L/hr/m²であり、ドキソルビシン塩酸塩投与時のCL（24～35L/hr/m²）と比較して小さい⁷⁾。（外国人データ）

• 〈がん化学療法後に増悪した卵巣癌〉
  1. 17.1.1 *国内第Ⅱ相臨床試験

     再発卵巣癌（ミューラー管を発生起源とした卵管癌、腹膜癌を含む）を対象に、本剤50mg/m²を4週ごとに静脈内投与した国内臨床第Ⅱ相試験における有効性は以下のとおりであった⁸⁾。

     卵巣癌患者における有効性（n=73）

     奏効率
     完全奏効（CR）＋部分奏効（PR）	21.9％（16例）
     奏効率の95％信頼区間	13.1-33.1％

     74例中、副作用（臨床検査値異常を含む）は74例（100％）に認められた。主な副作用は、白血球数減少69例（93.2％）、好中球数減少69例（93.2％）、リンパ球数減少66例（89.2％）、ヘモグロビン減少63例（85.1％）、手足症候群58例（78.4％）、口内炎57例（77.0％）、赤血球数減少56例（75.7％）、血小板数減少45例（60.8％）、悪心45例（60.8％）、血中LDH増加38例（51.4％）、食欲不振37例（50.0％）、発疹37例（50.0％）、血中アルブミン減少36例（48.6％）、疲労34例（45.9％）、体重減少24例（32.4％）であった。

  2. 17.1.2 *海外第Ⅲ相臨床試験

     白金製剤を含む化学療法の治療歴を有する再発卵巣癌を対象に本剤50mg/m²又はノギテカン塩酸塩1.5mg/m²（国内未承認）を4週ごと静脈内投与した外国臨床第Ⅲ相臨床試験において、有効性について以下の探索的な情報が得られている。
     全生存期間の中央値は本剤群（239例）62.7週、ノギテカン塩酸塩群（235例）59.7週、HRは1.216（95％信頼区間：〔1.000、1.478〕）であり、本剤群において全生存期間の延長傾向が示唆された。このうち、白金製剤を含む一次化学療法中に疾患進行がみられた患者、SDであった患者、又は治療終了後6ヵ月以内に疾患が再発した患者のサブグループでは全生存期間の中央値は本剤群（130例）38.3週、ノギテカン塩酸塩1.5mg/m²群（125例）42.1週、HRは1.069（95％信頼区間：〔0.823、1.387〕）であった。
     239例中、副作用は222例（92.9％）に認められた。主な副作用は、手足症候群121例（50.6％）、口内炎97例（40.6％）、悪心88例（36.8％）、白血球減少症87例（36.4％）、貧血86例（36.0％）、好中球減少症84例（35.1％）及び無力症78例（32.6％）であった。

• 〈エイズ関連カポジ肉腫〉
  1. 17.1.3 *海外臨床試験

     エイズ関連カポジ肉腫を対象に、本剤20mg/m²を2週又は3週ごとに静脈内投与したオープン多施設共同試験において得られた有効性は以下のとおりであった⁹⁾。

     エイズ関連カポジ肉腫患者における有効性

     	未治療例注6) （n=214）	既治療例注7) （n=35）	合計 （n=249）
     奏効割合	54.7％	42.9％	53.0％
     臨床的完全奏効（CCR）	3.3％	2.9％	3.2％
     部分奏効（PR）	51.4％	40.0％	49.8％
     安定（SD）	44.9％	57.1％	46.6％
     進行（PD）	0.5％	0％	0.4％
     奏効までの期間（中央値）	42日	44日	43日
     奏効持続期間（中央値）	126日	119日	119日
     注6) 未治療例：全身化学療法による前治療なし 注7) 既治療例：全身化学療法による前治療あり

*本剤の有効成分であるドキソルビシン塩酸塩は、細胞の2本鎖DNAを架橋することによって、DNA合成とRNA合成反応を阻害し、更にトポイソメラーゼⅡ阻害作用により、DNA鎖を切断することによって抗腫瘍作用を示す^10),11),12)。

1. 18.2.1 本剤は卵巣癌細胞株を移植した担癌マウスにおいて腫瘍の増大を抑制した^13),14)。
2. 18.2.2 本剤はエイズ関連カポジ肉腫患者から分離した初代培養カポジ肉腫細胞に対して増殖抑制作用を示した¹⁵⁾。