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1. 9.1.1 消化性潰瘍の既往歴のある患者

   消化性潰瘍を再発させるおそれがある。,,,

2. 9.1.2 血液の異常又はその既往歴のある患者（重篤な血液の異常のある患者を除く）

   血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある。,

3. 9.1.3 出血傾向のある患者

   血小板機能異常が起こることがあるため出血傾向を助長するおそれがある。

4. 9.1.4 高血圧症のある患者（重篤な高血圧症のある患者を除く）

   プロスタグランジン合成阻害作用に基づくNa・水分貯留傾向があるため血圧をさらに上昇させるおそれがある。

5. 9.1.5 心機能障害のある患者（重篤な心機能不全のある患者を除く）

   プロスタグランジン合成阻害作用に基づくNa・水分貯留傾向があるため心機能を悪化させるおそれがある。,

6. 9.1.6 SLE（全身性エリテマトーデス）の患者

   SLE症状（腎機能障害等）を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 気管支喘息のある患者（アスピリン喘息又はその既往歴のある患者を除く）

   アスピリン喘息でないことを十分に確認すること。気管支喘息の患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれている可能性があり、それらの患者では重症喘息発作を誘発させることがある。,

8. 9.1.8 潰瘍性大腸炎の患者

   症状が悪化したとの報告がある。

9. 9.1.9 クローン病の患者

   症状が悪化したとの報告がある。

10. 9.1.10 消化管手術後の患者

    消化管縫合不全を起こすおそれがある。

11. 9.1.11 非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期使用が必要であり、かつミソプロストールによる治療が行われている患者

    本剤を継続使用する場合には、十分経過を観察し、慎重に使用すること。ミソプロストールは非ステロイド性消炎鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能又は効果としているが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もある。,

12. 9.1.12 感染症を合併している患者

    必要に応じて適切な抗菌剤を併用し、観察を十分に行い慎重に使用すること。感染症を不顕性化するおそれがある。

13. 9.1.13 以下の腎血流量が低下しやすい患者
    • 心機能障害のある患者
    • 利尿剤や腎機能に著しい影響を与える薬剤を投与中の患者
    • 腹水を伴う肝硬変のある患者
    • 大手術後の患者
    • 高齢者

    有効循環血液量が低下傾向にあり、腎不全を誘発するおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   使用しないこと。腎血流量低下作用により、腎機能障害を悪化させることがある。,,

2. 9.2.2 腎機能障害又はその既往歴のある患者（重篤な腎機能障害のある患者を除く）

   腎血流量低下作用により、腎機能障害を悪化又は誘発することがある。,,

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   使用しないこと。肝機能障害を悪化させることがある。,,

2. 9.3.2 肝機能障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   肝機能障害を悪化又は再発させることがある。,,

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないこと。妊娠中のジクロフェナクナトリウム製剤の投与で、胎児に動脈管収縮・閉鎖、徐脈、羊水過少が起きたとの報告があり、胎児の死亡例も報告されている。また、分娩に近い時期での投与で、胎児循環持続症（PFC）、動脈管開存、新生児肺高血圧、乏尿が起きたとの報告があり、新生児の死亡例も報告されている。
2. 9.5.2 子宮収縮を抑制することがある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 ジクロフェナクナトリウム製剤を解熱目的で投与後にライ症候群を発症したとの報告があり、また、同効類薬（サリチル酸系医薬品）とライ症候群との関連性を示す海外の疫学調査報告がある。（ライ症候群：水痘、インフルエンザ等のウイルス性疾患の先行後、激しい嘔吐、意識障害、痙攣（急性脳浮腫）と肝臓ほか諸臓器の脂肪沈着、ミトコンドリア変形、AST、ALT、LDH、CKの急激な上昇、高アンモニア血症、低プロトロンビン血症、低血糖等の症状が短期間に発現する高死亡率の病態）

少量から使用を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に使用すること。副作用、特に過度の体温下降・血圧低下によるショック症状があらわれやすい。,,

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック（胸内苦悶、冷汗、呼吸困難、四肢冷却、血圧低下、意識障害等）、アナフィラキシー（じん麻疹、血管浮腫、呼吸困難等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 出血性ショック又は穿孔を伴う消化管潰瘍（いずれも頻度不明）

   ,

3. 11.1.3 消化管の狭窄・閉塞（頻度不明）

   消化管の潰瘍に伴い、狭窄・閉塞があらわれることがある。,

4. 11.1.4 再生不良性貧血、溶血性貧血、無顆粒球症、血小板減少症（いずれも頻度不明）

   ,

5. 11.1.5 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 急性腎障害（間質性腎炎、腎乳頭壊死等）、ネフローゼ症候群（いずれも頻度不明）

   乏尿、血尿、尿蛋白、BUN・血中クレアチニン上昇、高カリウム血症、低アルブミン血症等があらわれることがある。,,,

7. 11.1.7 重症喘息発作（アスピリン喘息）（頻度不明）

   ,

8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）
9. 11.1.9 **うっ血性心不全（頻度不明）

   ,

10. 11.1.10 無菌性髄膜炎（頻度不明）

    項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐あるいは意識混濁等があらわれることがある。特にSLE又は混合性結合組織病等のある患者では注意すること。

11. 11.1.11 重篤な肝機能障害（頻度不明）

    劇症肝炎、広範な肝壊死等に先行して、あるいは同時に急激な意識障害があらわれることがある。,,,

12. 11.1.12 急性脳症（頻度不明）

    かぜ様症状に引き続き、激しい嘔吐、意識障害、痙攣等の異常が認められた場合には、ライ症候群の可能性を考慮すること。

13. 11.1.13 横紋筋融解症（頻度不明）

    急激な腎機能悪化を伴うことがある。筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれることがある。

14. 11.1.14 心筋梗塞、脳血管障害（いずれも頻度不明）

    **心筋梗塞、脳血管障害等の心血管系血栓塞栓性事象があらわれることがある¹⁾ 。

1. 14.1.1 貼付部位
   1. (1) 創傷面又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位及び放射線照射部位は避けて貼付すること。
   2. (2) 貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。また、貼付部位の水分は十分に取り除くこと。
   3. (3) 本剤の貼付による皮膚刺激を避けるため、貼付箇所を毎回変更すること。
2. 14.1.2 貼付時
   1. (1) 本剤を包装袋から取り出した後は、速やかに貼付すること。
   2. (2) 本剤を使用する際には、ライナーをはがして使用すること。
   3. (3) 本剤は1日毎に貼り替えるため、貼付開始時刻の設定にあたっては入浴等の時間を考慮することが望ましい。
3. 14.1.3 貼付期間中

   本剤が途中ではがれ落ちた場合は、直ちに新たな本剤を貼付する。また、次の貼り替え予定時間には新たな本剤に貼り替えること。

1. 15.1.1 外国において、肝性ポルフィリン症の患者に投与した場合、急性腹症、四肢麻痺、意識障害等の急性症状を誘発するおそれがあるとの報告がある。
2. 15.1.2 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある^2),3),4),5) 。

1. 16.1.1 反復投与（健康成人）

   健康成人男性の腰背部に本剤1枚（ジクロフェナクナトリウムとして75mg）を1日1回14日間反復投与したときの血漿中ジクロフェナク濃度推移は下図、投与1、7及び14日目の薬物動態パラメータは下表のとおりであった⁶⁾ 。

   

   投与1、7及び14日目の薬物動態パラメータ

   投与日数 （例数）	Cmax （ng/mL）	AUC0-24 （ng・hr/mL）	tmaxb） （hr）	t1/2 （hr）
   1日目 （14）	22.9±7.07	372±126	13.0（8, 20）	－
   7日目 （13）	44.1±10.0	813±169	10.0（4, 16）	－
   14日目 （13）a）	64.0±21.4	1070±299	4.0（4, 10）	2.86±1.44
   平均値±標準偏差 a）t1/2は12例 b）中央値（最小値, 最大値）

2. 16.1.2 反復投与（がん疼痛患者）

   がん疼痛患者の胸部、腹部、上腕部、背部、腰部又は大腿部等に本剤1枚、2枚又は3枚（ジクロフェナクナトリウムとして75mg、150mg又は225mg）を症状や状態に応じ1日1回、最長12週間反復投与したときの、各患者の各投与量の最終測定時点における血漿中ジクロフェナク濃度、並びに各測定時点及び最終測定時における投与量75mg換算した血漿中ジクロフェナク濃度は下表のとおりであった⁷⁾ 。

   注）本剤の各種がんにおける鎮痛に対して承認された1日量は2枚又は3枚（ジクロフェナクナトリウムとして150mg又は225mg）である。

   各患者の各投与量の最終測定時点における血漿中ジクロフェナク濃度

   投与量 （例数）	最終測定時点a）の血漿中ジクロフェナク濃度（ng/mL）
   75mg （94）	22.1±17.9
   150mg （41）	40.2±35.2
   225mg （17）a）	57.2±43.8
   平均値±標準偏差 a）各患者の各投与量の最終測定時点

   各測定時点及び最終測定時における投与量75mg換算した血漿中ジクロフェナク濃度

   測定時点 （例数）	投与量75mg換算した血漿中ジクロフェナク濃度（ng/mL）
   1週後（104）	18.7±14.5
   4週後（91）	22.0±20.6
   8週後（81）	22.5±23.0
   12週後（30）	26.8±18.9
   最終測定時点（105）	21.2±17.5
   平均値±標準偏差

1. 16.2.1 投与部位

   がん疼痛患者の胸部、腹部、上腕部、背部、腰部又は大腿部等に本剤1枚、2枚又は3枚（ジクロフェナクナトリウムとして75mg、150mg又は225mg）を症状や状態に応じ1日1回、最長12週間反復投与したときの、投与量75mg換算した投与部位別の血漿中ジクロフェナク濃度は下表のとおりであった⁷⁾ 。

   注）本剤の各種がんにおける鎮痛に対して承認された1日量は2枚又は3枚（ジクロフェナクナトリウムとして150mg又は225mg）である。

   投与部位別の投与量75mg換算した血漿中ジクロフェナク濃度

   投与部位	採血時点数	投与量75mg換算した血漿中ジクロフェナク濃度（ng/mL）
   胸部	52	15.3±12.7
   腹部	73	23.1±17.1
   上腕部	62	26.9±28.4
   背部	39	23.0±17.3
   腰部	34	22.5±19.1
   大腿部	19	13.9±11.6
   平均値±標準偏差

1. 16.3.1 組織分布

   ラットの背部皮膚に［¹⁴C］ジクロフェナクナトリウム含有経皮吸収型製剤を単回経皮投与したときの組織中放射能濃度は、ほとんどの組織で投与後12時間又は24時間に最高濃度を示し、投与部位皮膚が最も高く、次いで腎臓及び肝臓の順であった。製剤剥離後、投与部位皮膚を除く各組織の放射能濃度は血漿中放射能濃度と同様に減少した。また、反復投与による投与部位皮膚への顕著な蓄積は認められなかった^8),9) 。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   In vitro試験において、ヒト血漿蛋白結合率は99.5%以上であり、結合蛋白は主にアルブミンであることが報告されている^10),11),12) 。

ジクロフェナクは主に肝臓にて代謝され、皮膚中で代謝される可能性は低いと考えられた。ジクロフェナクの代謝には主としてCYP2C9が関与し、代謝物は4'-水酸化体であることが報告されている^{12),13),14),15)} 。

ヒトに［¹⁴C］ジクロフェナクナトリウムを静脈内投与したとき、尿中に投与量の約60%の放射能が排泄されたことが報告されている¹⁶⁾ 。

• 〈各種がんにおける鎮痛〉
  1. 17.1.1 国内第III相臨床試験（ランダム化治療中止プラセボ対照二重盲検比較試験）

     がん疼痛患者を対象に、非盲検下で2～4週間かけて本剤2枚又は3枚（ジクロフェナクナトリウムとして150mg又は225mg）で用量を検討した後、二重盲検期への移行基準を満たした患者240例を本剤群又はプラセボ群に無作為に割付け、用量調節期終了時と同用量の本剤又はプラセボを胸部、腹部、上腕部、背部、腰部又は大腿部等に1日1回、4週間投与した（本剤群120例、プラセボ群118例）。二重盲検期における鎮痛効果不十分となるまでの期間は、プラセボ群と比較し本剤群で有意な延長を示し、プラセボ群に対する優越性が検証された（二重盲検期移行時の投与量を層別因子とした層別一般化Wilcoxon検定：p=0.0016）。
     副作用発現頻度は用量調節期で21.2%（72/339例）、二重盲検期で12.5%（15/120例）あり、主な副作用は用量調節期で適用部位紅斑5.0%（17/339例）、適用部位そう痒感3.8%（13/339例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加2.1%（7/339例）等、二重盲検期で適用部位紅斑4.2%（5/120例）、適用部位そう痒感2.5%（3/120例）等であった¹⁷⁾ 。

     

  2. 17.1.2 国内第III相臨床試験（非盲検長期投与試験）

     がん疼痛患者を対象に、本剤を1日1回、1枚、2枚又は3枚（ジクロフェナクナトリウムとして75mg、150mg又は225mg）の範囲で適宜増減して最長12週間^注1) 投与したときのVAS値（平均値±標準偏差）は、投与前27.1±23.0mm、投与2週後（14日目）19.7±20.3mm、投与4週後（28日目）18.2±21.0mm、投与8週後（56日目）15.2±18.0mm、投与12週後（84日目）11.7±14.3mmであった。
     副作用発現頻度は20.2%（22/109例）あり、主な副作用は適用部位そう痒感4.6%（5/109例）、適用部位紅斑2.8%（3/109例）、上腹部痛2.8%（3/109例）等であった⁷⁾ 。

     注1) 症例登録時にオピオイド鎮痛剤を使用していない患者は12週間、症例登録時にオピオイド鎮痛剤を使用している患者は8週間

• 〈腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群及び腱鞘炎における鎮痛・消炎〉
  1. 17.1.3 国内第III相臨床試験（プラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験：腰痛症）

     *腰痛症の患者を対象に、本剤1枚、2枚（ジクロフェナクナトリウムとして75mg、150mg）又はプラセボを胸部、腹部、上腕部、背部、腰部又は大腿部等に1日1回、2週間反復投与した。投与2週後における3日間平均疼痛VAS値のベースラインからの変化量の群間比較において、本剤1枚群及び本剤2枚群のプラセボ群に対する変化量の最小二乗平均値の群間差はそれぞれ-5.68mm、-5.67mmであり、本剤1枚群及び本剤2枚群とプラセボ群との対比較において、統計学的に有意な差が認められ、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。
     副作用発現頻度は本剤1枚群で14.0%（19/136例）、本剤2枚群で12.6%（17/135例）あり、主な副作用は本剤1枚群で適用部位そう痒感、適用部位紅斑が各4.4%（6/136例）、本剤2枚群で適用部位そう痒感、血中クレアチンホスホキナーゼ増加が各2.2%（3/135例）等であった¹⁸⁾ 。

     投与2週後における3日間平均疼痛VAS値のベースラインからの変化量（FAS）

     	3日間平均疼痛VAS値（mm）
     	本剤1枚（75mg）群 （136例）	本剤2枚（150mg）群 （135例）	プラセボ群 （267例）
     ベースライン時	61.87±12.92	61.48±12.45	61.32±13.13
     投与2週後a）	43.22±19.51	42.97±21.15	48.53±18.87
     投与2週後におけるベースラインからの変化量a）	-18.65±18.62	-18.51±19.60	-12.79±17.26
     プラセボ群との群間差［95%信頼区間］a）,b） p値a）,b）,c）	-5.68［-9.34, -2.01］ 0.0024	-5.67［-9.34, -2.00］ 0.0025
     平均値±標準偏差、群間差：最小二乗平均値 a）中止例は休薬期終了時の値を補完 b）投与群及びベースライン時の3日間平均疼痛VAS値を共変量とした共分散分析 c）有意水準両側5%、仮説検定の多重性の調整方法として、本剤2枚群とプラセボ群との対比較において統計学的に有意であった場合に、本剤1枚群とプラセボ群との対比較を行った。

  2. 17.1.4 国内第III相臨床試験（プラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験：肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱鞘炎）

     *肩関節周囲炎、頸肩腕症候群及び腱鞘炎の患者を対象に、本剤2枚（ジクロフェナクナトリウムとして150mg）又はプラセボを胸部、腹部、上腕部、背部、腰部又は大腿部等に1日1回、2週間反復投与した。投与2週後における3日間平均疼痛VAS値のベースラインからの変化量の群間比較において、本剤2枚群のプラセボ群に対する変化量の最小二乗平均値の群間差（95%信頼区間）は-4.10mm（-8.64, 0.44）であった。
     副作用発現頻度は本剤2枚群で11.5%（9/78例）あり、主な副作用は適用部位そう痒感、尿中血陽性、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加が各2.6%（2/78例）等であった¹⁹⁾ 。

ジクロフェナクナトリウムはシクロオキシゲナーゼを阻害することから、プロスタグランジンの生合成抑制により鎮痛効果を示すと考えられる^20),21) 。

ラットイースト炎症足疼痛モデルにおいて、本剤の背部への経皮投与は用量依存的な鎮痛作用を示し、その作用は単回投与後24時間まで持続した^22),23) 。

*ラットアジュバント関節炎モデル等の炎症モデルにおいて、本剤の背部への経皮投与は抗炎症作用を示した^24),25) 。