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1. 9.1.1 心臓の伝導障害のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

妊娠する可能性のある女性には、投与中及び投与終了後3ヵ月までは避妊させること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で、外表、内臓及び骨格の異常（ラット、100mg/kg/日）が、また、口蓋裂（マウス、100mg/kg/日）が報告されている。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中へ移行することが報告されている。

低出生体重児、新生児、乳児には投与しないこと。幼児、小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

減量するなど注意すること。一般に、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1%未満）^注1)

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死症（頻度不明）

3. 11.1.3 痙攣（頻度不明）
4. 11.1.4 錯乱（頻度不明）

5. 11.1.5 幻覚（0.1%未満）^注1)
6. 11.1.6 妄想（頻度不明）
7. 11.1.7 肺炎（頻度不明）
8. 11.1.8 肝炎（頻度不明）
9. 11.1.9 呼吸困難（0.1%未満）^注1)
10. 11.1.10 循環不全（頻度不明）
11. 11.1.11 心ブロック（頻度不明）
12. 11.1.12 脳症（頻度不明）
13. 11.1.13 呼吸抑制（頻度不明）
14. 11.1.14 ショック（頻度不明）
15. 11.1.15 ミオパシー（頻度不明）
16. 11.1.16 視野欠損（頻度不明）
17. 11.1.17 網膜障害（頻度不明）

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は、大量の水をもって服用させること。

本剤は、pH5.5以上で溶解性が低下する。制酸剤、H₂-遮断薬、プロトンポンプ阻害剤等の胃内pHを上昇させる薬剤との併用により、本剤の溶解性が低下し、吸収が低下することが考えられる。

1. 15.2.1 ラットに投与した実験で、網膜変性、網膜の浮腫及び水晶体の混濁が本薬の12.5及び30mg/kg/日の用量を6ヵ月以上の長期にわたって投与することによって発現することが報告されている。
2. 15.2.2 ラットに投与した実験で、精巣上体の萎縮、変性、前立腺の萎縮及び授胎率の低下が報告されている。

健康成人に本剤4錠（1100mg）を単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度は投与後5.2時間（T_max）に最高濃度（C_max）1191.1ng/mLを示し、400.1時間の消失半減期（t_1/2z）で減少した。血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC_0-∞）は560.3μg・hr/mL、分布容積（Vd/F）は17.7L/kg及び全身クリアランス（CL/F）は0.031L/hr/kgであった。

空腹時の服用により、血漿中未変化体濃度が食後服用に比し、C_maxが約3/5、AUCが約3/4に低下することが報告されている²⁾。

マウスに¹⁴C-メフロキン塩酸塩を経口投与したとき、放射能分布は肝臓、肺、腎臓、残存屍体及び胃腸管、特に小腸で高かった。

健康成人に本剤4錠（1100mg）を単回経口投与したときの投与後7日までの累積尿中排泄率は2.44%であった。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   日本人マラリア患者を対象に、一般臨床試験を実施した。
   熱帯熱マラリア患者において、主要評価項目であるin vivo感受性試験でS（治癒（感受性）、初回投与後7日までに血液中のマラリア原虫が消失し、投与後28日に原虫を検出しないもの）が83%（5/6例）、RII（血液中のマラリア原虫が初回投与後7日までに著明に減少するが消失するまでには至らないもの）が17%（1/6例）であり、本剤の有用性が示された。なお、in vivo感受性試験がRIIとなった1例（体重56kg）は推定感染地がガーナで、本剤2錠を8時間間隔で2回投与し、投与4日後に解熱し、投与10日後に原虫が消失した。しかしながら、投与27日後に再び原虫が検出され、投与28日後より再び発熱がみられたため、投与29～36日後にキニーネ硫酸塩水和物（末）1.5g/日、ミノサイクリン塩酸塩200mgが投与され、投与31日後に解熱、投与34日後には原虫が消失し、更に投与59日後に原虫（－）が確認された。
   三日熱マラリア患者においてはin vivo感受性試験でSが100%（8/8例）であり、本剤の有用性が示された。なお、いずれの症例においても、本剤投与後にプリマキンによる根治療法を行った。
   自他覚症状の副作用は42.9%（6/14例）8件で認められ、その内訳は嘔気2件、腹部膨満1件、胃部不快感1件、めまい1件、ふらつき1件、頭痛1件、蕁麻疹1件であった。また、臨床検査値異常変動は64.3%（9/14例）33件で認められ、主な内訳はAST上昇6件、ALT上昇6件、CK上昇4件、TTT上昇4件、ZTT上昇3件及び好酸球上昇3件等であった。

1. 17.2.1 使用成績調査（治療）

   治療症例を対象とした使用成績調査の安全性評価対象症例88例中、副作用は35.2%（31/88例）66件で認められた。発現した主な副作用は、浮動性めまい15件（17.0%）、悪心11件（12.5%）、嘔吐9件（10.2%）であった。
   有効性は血中マラリア原虫検査、体温、臨床症状から有効、無効、悪化の3段階で評価した。有効性評価対象症例85例のうち、無効例は1例で、無効率は1.2％（1/85例）であった。

2. 17.2.2 使用成績調査（予防）

   予防症例を対象とした使用成績調査の安全性評価対象症例2,441例中、副作用は24.7%（603/2,441例）1,337件で認められた。発現した主な副作用は、浮動性めまい283件（11.6%）、倦怠感96件（3.9%）、下痢87件（3.6%）、不眠症86件（3.5%）、悪心82件（3.4%）であった。
   有効性はマラリアの発病の有無から、「有効」、「無効」として評価した。有効性評価対象症例2,422例のうち、無効例は6例で無効率0.2%（6/2,422例）であった。

主として赤血球内の無性型原虫に対し撲滅効果を示す抗赤内型シゾント薬に分類され、抗生殖母体作用をほとんど示さない。また、三日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫の赤内型シゾントには作用するが、赤外型（組織型）シゾントや再発に関与するヒプノゾイト（休眠体）に対しては効果を示さない。
マラリア原虫は宿主の赤血球中のヘモグロビンを取り込み食胞で分解し、アミノ酸の供給源として利用する。このとき遊離するヘムは原虫に極めて有害であるため、これを重合させヘモゾイン（マラリアピグメント）として無毒化する。メフロキンの抗原虫作用の機序は明らかでないが、ヘムの重合阻害作用や食胞の機能阻害によるものと考えられている。

原虫が感染しているハマダラカがヒトを吸血すると、蚊の唾液腺に集まっている感染型虫体であるスポロゾイト（胞子小体）が体内に入る。スポロゾイトは血流に運ばれて数分で肝細胞に侵入し、肝細胞内で増殖する。1個の虫体は数千～数万の娘虫体であるメロゾイトを形成し、これが肝細胞を破壊して赤血球に侵入する。赤血球内で虫体はリング期、トロホゾイト期、シゾント期と呼ばれる特有の形態変化を示しながら発育し、最終的に10～30個のメロゾイトを形成する。メロゾイトは宿主赤血球を破壊し、数十秒以内に次の赤血球に侵入して再び増殖し、赤血球内サイクルを繰り返す。なお、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）と卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）では、一部の肝細胞内原虫がヒプノゾイト（休眠体）となり、数ヵ月～数年後に増殖し、マラリア再発の原因となる。
また、赤血球内虫体の一部はガメトサイト（雌雄の生殖母体）に分化し、これが蚊の吸血によって蚊体内に移ると接合体を経て、オーシストを形成する。オーシスト内でスポロゾイトが形成され、やがて唾液腺に移行し、感染型の成熟スポロゾイトとなる³⁾。以上が、マラリア原虫の生活環である。
メフロキンは、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）及び四日熱マラリア原虫（Plasmodium malariae）に対して、赤内型分裂体（シゾント）除去作用により予防及び治療効果を示す。一方、三日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫に対しても、赤内型シゾントを除去することによって効果を示すが、これら原虫は一部がヒプノゾイトを形成し不定の潜伏期間後に分裂して再発する。メフロキンは赤外型（組織型）シゾント及びヒプノゾイトには効果を示さないため、三日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫に対する根治効果は得られない。

P. falciparumの3株（Vietnam Oak Knoll株^注2)、Malayan Camp-CH/Q株^注3)及びVietnam Smith株^注4)）並びにP. vivaxの2株（Vietnam Palo Alto株^注3)及びNew Guinea Chesson株^注5)）をそれぞれ感染させたサルにメフロキンの3～5用量を1日1回、7日間反復投与した結果、Vietnam Oak Knoll株及びMalayan Camp-CH/Q株に対するCD₉₀値（投与総量）はいずれも14.0mg/kgであり、Vietnam Smith株では28.0mg/kgであった。また、Vietnam Palo Alto株に対しては8mg/kg、New Guinea Chesson株に対しては14.0mg/kg以下であった。
P. falciparumのVietnam Oak Knoll株及びMalayan Camp-CH/Q株をそれぞれ感染させたサルにメフロキンの3～4用量を単回投与した結果、Vietnam Oak Knoll株に対するCD₉₀値（投与総量）は8.5mg/kgであり、Malayan Camp-CH/Q株では8.0mg/kgであった。
P. falciparumのVietnam Oak Knoll株及びMalayan Camp-CH/Q株をそれぞれ感染させたサルにメフロキンの3～4用量を1日1回、3日間反復投与した結果、Vietnam Oak Knoll株に対するCD₉₀値（投与総量）は8.5mg/kgであり、Malayan Camp-CH/Q株では9.0mg/kgであった。
以上より、単回投与時と1日1回、3日間反復投与（単回投与量の分割投与）時のCD₉₀値（投与総量）はいずれもほぼ同程度であり、7日間反復投与時よりも高い効果が得られた。更に、3群間での原虫消失時間に差がほとんどみられなかったことから、短期間投与が良いことが示唆された⁴⁾。

P. cynomolgi B株のスポロゾイト（胞子小体）を接種する前日、接種2時間前、接種後7日間、メフロキン1日量1.25、5.0、20.0mg/kgを反復投与した実験で、初期の組織シゾントの発育には予防効果を示さず、投与終了後に発症した。
P. cynomolgi B株のスポロゾイトを感染させ発症させたアカゲザルに、メフロキン1日量1.25、5.0、10.0、20.0、40.0mg/kgを7日間反復投与したところ、血液中から原虫の消失は認められたものの再発し、組織シゾントの発育に根治効果がないことが示された。しかし、20.0及び40.0mg/kg投与では再発までの期間がやや延長し、血液中シゾントの破壊あるいはそれらの発育を抑制するのに十分なメフロキンの血液中濃度が維持されたことによるものと考えられた。
P. cynomolgi B株のトロホゾイトを接種したアカゲザルに、メフロキン1日量0、2.5、10.0、40.0mg/kgを7日間反復投与したところ、10mg/kg投与が血液中シゾント除去に有効量であることが示唆された。
P. cynomolgi B株のスポロゾイトで感染させたアカゲザルに、メフロキン1日量10.0mg/kgにプリマキン1日量0.375、0.75、1.5mg/kgを7日間反復併用投与したところ、治癒率はそれぞれ41、85、100%であった。P. cynomolgi B株のスポロゾイト感染に対し、メフロキンは血液中殺シゾント作用を示す投与量で、抗赤外型シゾント及びヒプノゾイト作用を有するプリマキンと併用することにより治癒効果を示した⁴⁾。

クロロキン耐性あるいはクロロキン感受性原虫を感染させたマウスの赤血球へのメフロキンの蓄積はともに飽和過程で行われ、非感染赤血球にも半量以上が蓄積した。メフロキンは非感染赤血球及び感染赤血球のいずれに対してもクロロキンより効率的に蓄積されたが、クロロキンと競合がみられたことから、同じ蓄積過程が考えられた。クロロキン耐性原虫感染赤血球での蓄積に減少がみられなかったことから、クロロキン耐性マラリアの治療における有用性が示唆された⁵⁾（in vitro）。

熱帯熱マラリア患者から分離したマラリア原虫に対する各種抗マラリア薬のIC₅₀値を測定し、抗マラリア薬感受性を比較検討したところ、東南アジアの原虫はクロロキンよりメフロキンに対して感受性が高かったが、西アフリカの原虫はクロロキンよりメフロキンに対して感受性が低かった。西アフリカではメフロキンは使用されていないにも拘らず、P. falciparumがメフロキンに耐性を示すことから、メフロキンの西アフリカでの感染例の治療や予防投与に際しては、注意を要することが示唆された⁶⁾。