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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 血清カリウム値異常の患者、高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。本剤の成分であるテルミサルタンは、高カリウム血症の患者において、高カリウム血症を増悪させるおそれがある。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 重篤な冠動脈硬化症又は脳動脈硬化症のある患者

   急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。

5. 9.1.5 本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者

   高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化のおそれがある。

6. 9.1.6 下痢、嘔吐のある患者

   電解質失調があらわれることがある。

7. 9.1.7 高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者

   血清カルシウムを上昇させるおそれがある。

8. 9.1.8 減塩療法中の患者

   低ナトリウム血症等を起こすおそれがある。また、厳重な減塩療法中の患者では、テルミサルタンの用量を少量より開始すること。急激な血圧の低下を起こすおそれがある。,

9. 9.1.9 交感神経切除後の患者

   本剤の降圧作用が増強される。

1. 9.2.1 血液透析中の患者

   投与しないこと。本剤の効果が期待できない。

2. 9.2.2 急性腎不全の患者

   投与しないこと。腎機能を更に悪化させるおそれがある。

3. 9.2.3 血清クレアチニン値が2.0mg/dLを超える腎機能障害患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎機能を悪化させるおそれがある。

4. 9.2.4 腎障害のある患者

   血清クレアチニン値上昇及び血清尿酸値上昇のおそれがある。

1. 9.3.1 胆汁の分泌が極めて悪い患者又は重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。,

2. 9.3.2 中等度、軽度の肝障害・肝疾患のある患者

   テルミサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、テルミサルタンのクリアランスが低下することがある。また、外国において肝障害患者でテルミサルタンの血中濃度が約3～4.5倍上昇することが報告されている。
   ヒドロクロロチアジドは、肝性昏睡を誘発することがある。,,

1. 9.4.1 *妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
妊娠中期及び末期にテルミサルタンを含むアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の奇形、肺の発育不全等があらわれたとの報告がある。チアジド系薬剤では新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少症等を起こすことがある。また、利尿効果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮・胎盤血流量減少があらわれることがある。,

授乳しないことが望ましい。
テルミサルタンでは、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。また、動物実験（ラット出生前、出生後の発生及び母動物の機能に関する試験）の15mg/kg/日以上の投与群で出生児の4日生存率の低下、50mg/kg/日投与群で出生児の低体重及び身体発達の遅延が報告されている。ヒドロクロロチアジドは、ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
2. 9.8.2 急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすことがある。
3. 9.8.3 特に心疾患等で浮腫のある高齢者では急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、脳梗塞等の血栓塞栓症を誘発するおそれがある。
4. 9.8.4 低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。

1. 11.1.1 血管浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、咽頭・喉頭、舌等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれ、喉頭浮腫等により呼吸困難を来した症例も報告されている。

2. 11.1.2 高カリウム血症（頻度不明）
3. 11.1.3 低ナトリウム血症（頻度不明）

   倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある。高齢者であらわれやすい。,

4. 11.1.4 腎機能障害（0.5％未満）

   急性腎障害を呈した例が報告されている。

5. 11.1.5 ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,

6. 11.1.6 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、LDHの上昇等の肝機能障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 低血糖（頻度不明）

   脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

8. 11.1.8 アナフィラキシー（頻度不明）

   呼吸困難、血圧低下、喉頭浮腫等が症状としてあらわれることがある。

9. 11.1.9 再生不良性貧血、溶血性貧血（いずれも頻度不明）
10. 11.1.10 *間質性肺炎、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群（いずれも頻度不明）

    発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎、肺水腫があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。また、ヒドロクロロチアジド服用後、数分から数時間以内に急性呼吸窮迫症候群が発現したとの報告がある^5),6),7),8)。

11. 11.1.11 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 急性近視、閉塞隅角緑内障（いずれも頻度不明）

    急性近視（霧視、視力低下等を含む）、閉塞隅角緑内障があらわれることがあるので、急激な視力の低下や眼痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、速やかに眼科医の診察を受けるよう、患者に指導すること。

13. 11.1.13 壊死性血管炎（頻度不明）
14. 11.1.14 全身性紅斑性狼瘡の悪化（頻度不明）

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤を食後に服用している患者には、毎日食後に服用するよう注意を与えること。本剤の薬物動態は食事の影響を受け、空腹時投与した場合は、食後投与よりも血中濃度が高くなることが報告されており、副作用が発現するおそれがある。

海外で実施された疫学研究において、ヒドロクロロチアジドを投与された患者で、基底細胞癌及び有棘細胞癌のリスクが増加することが報告されている^9),10)。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子に本剤を空腹時単回経口投与したとき、テルミサルタン及びヒドロクロロチアジドは、それぞれ投与後1.00-1.50及び2.00時間に最高血漿中濃度に達し、消失半減期18.9-19.8及び8.49-8.82時間で消失した。単剤の時と同様に、テルミサルタンのC_maxは用量比以上に上昇する傾向が認められた^11),12)。

   単回投与	テルミサルタン		ヒドロクロロチアジド
   	40mg/12.5mg	80mg/12.5mg	40mg/12.5mg	80mg/12.5mg
   	n＝30	n＝131	n＝30	n＝66
   Cmax（ng/mL）	120±72.0	686±516	66.2±11.1	70.8±19.1
   AUC0-∞ （ng・hr/mL）	1260±908	2970±2110	507±85.5	478±103
   t1/2（hr）	19.8±6.92	18.9±6.83	8.49±1.58	8.82±1.20
   tmax（hr）a）	1.50 （0.500-4.00）	1.00 （0.500-6.00）	2.00 （1.00-4.00）	2.00 （1.00-4.02）
   算術平均値±S.D. a）中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男子10例に本剤との生物学的同等性が確認されているテルミサルタン80mg錠とヒドロクロロチアジド12.5mg錠を1日1回7日間空腹時併用反復経口投与した際のテルミサルタン及びヒドロクロロチアジドの薬物動態は単回投与時と類似していた。投与1日目及び7日目のAUC及びC_maxから算出したテルミサルタンの蓄積率（算術平均値±S.D.）はそれぞれ1.34±0.423及び1.50±0.783であり、ヒドロクロロチアジドの蓄積率はそれぞれ1.11±0.197及び1.10±0.286であった¹³⁾。

   

   反復投与（n＝10）		テルミサルタン	ヒドロクロロチアジド
   1日目	Cmax（ng/mL）	501±430	94.1±27.1
   	tmax（hr）a）	1.00（1.00-4.00）	1.50（1.00-2.00）
   	AUCτ（ng・hr/mL）	1970±1050	508±121
   7日目	Cmax（ng/mL）	506±182	100±28.6
   	tmax（hr）a）	1.00（1.00-2.00）	1.50（1.00-3.00）
   	AUCτ（ng・hr/mL）	2310±737	550±105
   	t1/2（hr）	20.9±10.3	8.56±2.02
   算術平均値±S.D. a）中央値（最小値-最大値）

   健康成人にテルミサルタン160mg^注）とヒドロクロロチアジド25mg^注）をそれぞれ単独に1日1回7日間反復経口投与したときと併用反復経口投与したときの薬物動態を比較した結果、単独投与後と併用投与後の血漿中濃度推移はテルミサルタン、ヒドロクロロチアジドともに類似しており、併用投与による体内動態への影響は認められなかった¹⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.2.1 健康成人に¹⁴C-ヒドロクロロチアジド5mgを経口投与したとき、投与量の60～80%は消化管から吸収され、特に小腸上部での吸収が顕著であった¹⁵⁾（外国人データ）。
2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人男子32例（各用量16例）に、本剤（テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg及びテルミサルタン/ヒドロクロロチアジド80mg/12.5mg）を単回経口投与したとき、テルミサルタンは食後投与で空腹時投与に比べt_maxの中央値が遅延（食後：3.00及び2.50時間、空腹時：1.25及び1.50時間）し、C_max及びAUC_0-tzはそれぞれ62％及び29～33％低下した。一方、ヒドロクロロチアジドのt_maxの中央値（食後：2.00及び2.50時間、空腹時：2.25及び2.00時間）は類似していた。食後投与時のC_max及びAUC_0-tzも、空腹時に比べてそれぞれ13～15％及び13％低下する程度であった¹⁶⁾。

テルミサルタンのラット及びヒトの血漿蛋白結合率は、in vitro及びin vivoともに99%以上であった^17),18),19)。

テルミサルタンは主としてUGT酵素によるグルクロン酸抱合によって代謝される。
ヒドロクロロチアジドは生体内でほとんど代謝を受けない¹⁵⁾。

テルミサルタンは尿中にはほとんど排泄されず、大部分が胆汁を介して糞中に排泄される^20),21)。
ヒドロクロロチアジドは未変化体として尿中に排泄される¹⁵⁾。
健康成人男子10例にテルミサルタン80mg錠とヒドロクロロチアジド12.5mg錠を1日1回7日間空腹時併用反復経口投与した後のヒドロクロロチアジドの尿中排泄率は89.3%であった。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能障害男性患者12例（Child-Pugh分類A（軽症）：8例、B（中等症）：4例）にテルミサルタン20mg及び120mg^注）を経口投与したとき、健康成人に比較しC_maxは4.5倍及び3倍高く、AUCは2.5倍及び2.7倍高かった²²⁾（外国人データ）。

注）本剤の承認用量はテルミサルタン40mg/ヒドロクロロチアジド12.5mg及びテルミサルタン80mg/ヒドロクロロチアジド12.5mgである。また、肝機能障害のある患者に投与する場合のテルミサルタンの最大投与量は1日40mgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   高血圧症患者に対する臨床上の至適用量比を設定することを目的とし、テルミサルタン及びヒドロクロロチアジド複数用量により要因デザインを組み、プラセボ対照比較試験として実施した。結果は次表のとおりであった。最終トラフ時臥位拡張期血圧下降度（mmHg）及び安全性の結果から、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg及びテルミサルタン/ヒドロクロロチアジド80mg/12.5mgを至適用量として選択した。

   投与群 テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド（例数）	最終トラフ時臥位収縮期血圧下降度（mmHg）	最終トラフ時臥位拡張期血圧下降度（mmHg）
   0mg/12.5mg （n＝66）	12.6（13.8）	6.8（7.9）
   40mg/0mg （n＝63）	11.8（12.0）	8.1（7.3）
   40mg/12.5mg （n＝64）	23.9（12.4）	13.9（7.9）
   80mg/0mg （n＝65）	16.3（13.3）	9.7（8.2）
   80mg/12.5mg （n＝63）	23.6（11.9）	13.1（7.9）
   （平均値（標準偏差））

   副作用の発現割合は、プラセボ群で4.7%（3/64例）、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド 0mg/12.5mg、40mg/0mg、40mg/12.5mg、80mg/0mg、80mg/12.5mg群ではそれぞれ4.5%（3/66例）、4.8%（3/63例）、9.4%（6/64例）、6.1%（4/66例）、9.4%（6/64例）であった。主な副作用は体位性めまい及び浮動性めまいであり、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg群及び80mg/12.5mg群における体位性めまいの発現割合はでそれぞれ 4.7%（3/64例）、1.6%（1/64例）、浮動性めまいの発現割合はそれぞれ1.6%（1/64例）、3.1%（2/64例）であった²³⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   高血圧症患者を対象とした、二重盲検群間比較試験の結果、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mgの有用性が認められた。臨床成績の概要は次表のとおりであった。テルミサルタン40mg投与により効果不十分な軽症・中等症の本態性高血圧症患者にテルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg又はテルミサルタン40mgを8週間投与したとき、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mgはテルミサルタン40mgに比べて坐位拡張期血圧が平均4.7mmHg、坐位収縮期血圧が平均5.6mmHg下降し、追加の降圧効果が確認された。

   最終トラフ時血圧下降度の平均値（拡張期及び収縮期）

   投与群	例数	拡張期血圧（mmHg）			収縮期血圧（mmHg）
   		投与前値	下降度a）	群間差a）	投与前値	下降度a）	群間差a）
   		平均値 （SD）	調整平均値 （SE）	調整平均値 （95% CI）	平均値 （SD）	調整平均値 （SE）	調整平均値 （95% CI）
   テルミサルタン40mg	108	97.7 （5.7）	5.0 （0.8）	4.7b） （2.5,6.9）	147.7 （11.9）	8.4 （1.2）	5.6c） （2.3,8.9）
   テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg配合剤	105	96.9 （5.2）	9.7 （0.8）		148.7 （13.6）	14.0 （1.2）
   調整平均値：共分散分析モデルによる最小二乗平均値 95%CI：95%信頼区間 a）投与前値を共変量とした共分散分析モデルに基づく b）p＜0.0001 c）p＝0.0010

   副作用の発現割合は、テルミサルタン40mg群で0.9%（1/109例）、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg群では4.6%（5/109例）であった。テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg群の主な副作用は低血圧 1.8%（2/109例）であった²⁴⁾。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   日本人高血圧症患者を対象とした、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg及びテルミサルタン/ヒドロクロロチアジド80mg/12.5mgの52週の長期投与時の安全性及び有効性を検討した結果、忍容性に問題はなかった。また、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mgで効果不十分な患者に対し、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド80mg/12.5mgを投与した際、増量効果（増量後、拡張期血圧で平均8.3mmHg及び収縮期血圧で平均10.1mmHg（ともにN＝80）の追加降圧効果）が確認された。経時的な効果の減弱は認められなかった。
   副作用の発現割合は、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg群で18.3%（19/104例）、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド80mg/12.5mg群では13.8%（11/80例）であった。主な副作用は、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg群では浮動性めまい4.8%（5/104例）及び体位性めまい3.8%（4/104例）であり、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド80mg/12.5mg群では、体位性めまい3.8%（3/80例）、浮動性めまい2.5%（2/80例）及び高尿酸血症2.5%（2/80例）であった²⁵⁾。

テルミサルタンは主に血管平滑筋のアンジオテンシンⅡ（A-Ⅱ）タイプ1（AT₁）受容体において、生理的昇圧物質であるA-Ⅱと特異的に拮抗し、その血管収縮作用を抑制することにより降圧作用を発現する。テルミサルタンのAT₁受容体親和性は高く（Ki＝3.7nM）、AT₁受容体から容易に解離しない。テルミサルタンは10～1000nMの濃度範囲で、A-Ⅱによる摘出ウサギ大動脈標本の血管収縮反応曲線を濃度依存的に右方に移動させると共に最大収縮を40～50％抑制する。また標本洗浄120分後においても有意な血管収縮抑制を示し、作用は持続的である。また、ブラジキニン分解酵素であるACE（キニナーゼⅡ）に対しては直接影響を及ぼさない^26),27)。
ヒドロクロロチアジドは腎遠位尿細管におけるNa^＋とCl^－の再吸収を抑制し、水の排泄を促進させる。炭酸脱水素酵素阻害作用も有する。降圧作用は、初期には循環血流量の低下により、長期的には末梢血管の拡張によると考えられている²⁸⁾。

覚醒下の雄性高血圧自然発症ラット（SHR）を用いて、3mg/kgのテルミサルタン、10mg/kgのヒドロクロロチアジドあるいはその両者を5日間連続経口投与した場合の降圧作用を検討した。その結果、3mg/kgのテルミサルタン単独経口投与は投与5日目に36mmHgの最大降圧作用を示した。ヒドロクロロチアジドの単独投与では明らかな降圧作用は認められなかったが、テルミサルタンとの併用によりテルミサルタンの作用を明らかに増強し、最大降圧作用は53mmHgであった²⁹⁾。

覚醒下の雄性SHRを用いて、3mg/kgのテルミサルタン、10mg/kgのヒドロクロロチアジドあるいはその両者を5日間連続経口投与したときの利尿作用を検討した。その結果、3mg/kgのテルミサルタンの単独投与によっては尿量及び尿中電解質濃度（Na^＋、K^＋及びCl^－）に有意な変化はみられなかった。一方、10mg/kgのヒドロクロロチアジドの単独投与によって、尿量、Na^＋、K^＋及びCl^－の電解質濃度の明らかな増加がみられた。テルミサルタンを併用投与しても、ヒドロクロロチアジドの利尿作用はみられ、テルミサルタンはヒドロクロロチアジドの利尿作用にほとんど影響しなかった³⁰⁾。