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1. 9.1.1 消化管出血の既往を有する患者及び上部消化管の潰瘍の既往のある患者

   出血の危険性が増大するおそれがある。

2. 9.1.2 出血の危険性が高い患者

1. 9.2.1 透析患者を含む高度の腎障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者

   本剤を投与しないこと。ダビガトランの血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
動物実験（ラット）で胎児に移行することが認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に腎機能が低下しダビガトランの血中濃度が上昇する可能性がある。

1. 11.1.1 出血（消化管出血、頭蓋内出血等）

   消化管出血（1.6％）、頭蓋内出血（頻度不明）等の出血があらわれることがある。

2. 11.1.2 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー（じん麻疹、顔面腫脹、呼吸困難等）があらわれることがある。

4. 11.1.4 急性肝不全（頻度不明）、肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）
5. 11.1.5 *食道潰瘍（頻度不明）、食道炎（頻度不明）
6. 11.1.6 **急性腎障害（頻度不明）

   経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内に赤血球円柱を多数認めるものが報告されている^1),2)。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は吸湿性があるので、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。また、アルミピロー包装^注）のまま調剤を行うことが望ましい。
   注）1アルミピロー包装中に28カプセル（14カプセル入りPTPシート×2）を含む。
3. 14.1.3 *カプセルを開けて服用しないよう指導すること。

1. 15.1.1 適応外であるが、海外で実施された機械式心臓弁置換術後患者（術後3～7日以内又は術後3ヶ月以上経過した患者）を対象とした本剤とワルファリンの第Ⅱ相比較・用量設定試験（計252例）において、血栓塞栓事象及び出血事象がワルファリン投与群と比較して本剤投与群で多くみられた。特に、術後3～7日以内に本剤の投与を開始した患者において、出血性心嚢液貯留が認められた。
2. 15.1.2 海外において実施された3抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、抗β2グリコプロテインI抗体）のいずれもが陽性で、血栓症の既往がある抗リン脂質抗体症候群患者を対象とした直接作用型経口抗凝固薬（リバーロキサバン）とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベントの再発が、ワルファリン群61例では認められなかったのに対し、リバーロキサバン群では59例中7例に認められたとの報告がある³⁾。

本剤は経口投与後速やかに吸収され、エステラーゼで加水分解されて活性代謝物であるダビガトランとなる。ダビガトランの一部は、さらにグルクロン酸抱合を受け、ダビガトランと同様の薬理活性を有するグルクロン酸抱合体を生成する。本剤を健康被験者に対して空腹時に経口投与したとき、投与後0.5～2時間で総ダビガトラン（ダビガトランとグルクロン酸抱合体の総和）は最高血漿中濃度に達する。日本人健康成人男性に本剤110mg及び150mgを食後に単回投与もしくは1日2回7日間反復経口投与したときの、総ダビガトランの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を示す⁴⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康被験者に、高脂質、高カロリーの朝食後に本剤を投与したとき、空腹時投与に比べてAUC_0-∞は約27％増加したが、C_maxは約9％の上昇であった。t_maxは約2時間延長した⁵⁾が、バイオアベイラビリティに顕著な影響はないと考えられる（外国人データ）。

ダビガトランのヒト血漿蛋白結合率は、in vitroで28.2～31.5％であった⁶⁾。
¹⁴C標識ダビガトランエテキシラートを投与した動物実験（ラット）において、胎児⁷⁾及び乳汁⁸⁾への放射能移行が認められている。

In vitroにおいて、ダビガトランエテキシラートはエステラーゼによる加水分解によってダビガトランへ変換され⁹⁾、その一部はグルクロン酸抱合される¹⁰⁾。薬物代謝酵素P-450による代謝は受けない⁹⁾。

健康被験者に¹⁴C標識ダビガトラン（活性代謝物）を静脈内投与したとき、投与168時間後までに投与量の85％が尿中に、6％が糞便中に排泄された¹¹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎障害患者

   軽度～高度の腎障害患者（軽度：クレアチニンクリアランス50mL/min超80mL/min以下、中等度：30mL/min超50mL/min以下、高度：30mL/min以下）に本剤150mgを単回投与した時の総ダビガトランのAUC_0-∞の幾何平均値は健康被験者（クレアチニンクリアランス80mL/min超）に比べて、それぞれ1.5倍、3.2倍及び6.3倍高くなった¹²⁾（外国人データ）。

   総ダビガトランの薬物動態パラメータに及ぼす腎機能の影響

   対象	クレアチニンクリアランス［mL/min］	例数	薬物動態パラメータ 幾何平均値
   			AUC0-∞ ［ng・h/mL］	Cmax ［ng/mL］	t1/2 ［h］
   健康被験者	80超	6	781	78.6	13.4
   軽度腎障害 中等度腎障害 高度腎障害	50超80以下 30超50以下 30以下	6 6 11	1170 2460 4930	87.6 133 166	15.3 18.4 27.2

   心房細動及び整形外科手術施行患者を対象とした母集団薬物動態解析では、クレアチニンクリアランスが120mL/min以下の患者ではクレアチニンクリアランスが1mL/min低下するごとに本薬のCL/F（みかけのクリアランス）が0.64％低下すると推定された。クレアチニンクリアランスが88mL/minの男性の心房細動患者を基準とすると、クレアチニンクリアランスが50mL/min及び30mL/minに低下した場合、AUC_τ,ssがそれぞれ1.4倍、1.9倍に増加すると推定される¹³⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝障害患者

   中等度の肝障害患者に本剤150mgを単回投与した時の総ダビガトランのAUC_0-∞は健康被験者と同程度であった¹⁴⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   65歳を超える高齢男性被験者における定常状態のAUC_τ,ssは、18～40歳の健康男性被験者に比べて約2.2倍であった。若年被験者と高齢被験者との曝露の差は、高齢者ではクレアチニンクリアランスが低下しているためと考えられる¹⁵⁾（外国人データ）。

4. 16.6.4 女性

   健康男女被験者を対象とした第Ⅰ相試験において、女性被験者のAUC_0-∞は男性被験者よりも若干高かったが、その差は概して50％未満であった¹⁵⁾。一般的に女性では男性よりもクレアチニンクリアランスが低いことが、原因のひとつであると考えられた。臨床試験において、男女間で有効性及び安全性に違いがなかったことから、用量調節は必要ないと考えられる（外国人データ）。

ダビガトランエテキシラート及びダビガトランは、In vitroにおいて薬物代謝酵素P-450を阻害及び誘導しないことが示されている^16),17)。

1. 16.7.1 アトルバスタチン

   アトルバスタチン¹⁸⁾との経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がアトルバスタチンに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。

2. 16.7.2 ジクロフェナクナトリウム

   ジクロフェナクナトリウム¹⁹⁾との経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がジクロフェナクナトリウムに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。

3. 16.7.3 ジゴキシン

   ジゴキシン²⁰⁾との経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がジゴキシンに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。

4. 16.7.4 アミオダロン

   アミオダロン²¹⁾と本剤を経口投与で併用した場合、総ダビガトランのAUC_τ,ss及びC_max,ssの幾何平均値はそれぞれ1.58倍及び1.50倍に増加した。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

5. 16.7.5 ベラパミル

   ベラパミル²²⁾を本剤投与の1時間前に単回経口投与した場合、総ダビガトランのAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値はそれぞれ2.43倍及び2.79倍に増加したが、ベラパミルの反復経口投与において、本剤をベラパミルの2時間前に投与した場合、臨床的に問題となる相互作用は認められなかった（AUC_0-∞は1.18倍、C_maxは1.12倍に増加）。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

6. 16.7.6 ケトコナゾール

   ケトコナゾール²³⁾の単回又は反復経口投与と本剤の併用では、総ダビガトランの曝露量が最大約2.5倍に増加した。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

7. 16.7.7 キニジン

   キニジン²⁴⁾の経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量が1.53～1.56倍に増加した。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

8. 16.7.8 リファンピシン

   リファンピシン²⁵⁾の経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量が約1/3に低下した。この相互作用はP-糖蛋白の誘導によるものと考えられる（外国人データ）。

9. 16.7.9 クラリスロマイシン

   クラリスロマイシン²⁶⁾の経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量は顕著な影響を受けなかった（外国人データ）。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   非弁膜症性心房細動患者18,113例（うち、日本人326例）を対象として、ワルファリンに対する本剤1回110mg1日2回投与及び1回150mg1日2回投与の非劣性の検証を目的とした国際共同試験が実施され、以下の成績が得られた^27),28)。

   試験全体における脳卒中/全身性塞栓症の
   年間イベント発現率（投与期間1.84年（中央値））

   イベント発現例数/投与例数 （年間イベント発現率a））			ハザード比b） （95％信頼区間）
   本剤110mg 1日2回	本剤150mg 1日2回	ワルファリン	本剤110mg 1日2回vs ワルファリン	本剤150mg 1日2回vs ワルファリン
   182/6015 （1.53％）	133/6076 （1.10％）	198/6022 （1.68％）	0.91 （0.75，1.12）	0.66 （0.53，0.82）
   a）年間イベント発現率＝（イベント発生患者の例数/患者年）×100 b）非劣性の許容限界値はハザード比1.46とされた。

   また、試験全体における血管死の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ288/6,015例（2.42％）、273/6,076例（2.27％）及び317/6,022例（2.69％）であった。
   なお、試験全体における本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ318/6,015例（2.67％）、375/6,076例（3.11％）及び396/6,022例（3.36％）であった。
   日本人集団では以下の成績が得られ、全体の成績と比較して同様の傾向がみられた。

   日本人集団における脳卒中/全身性塞栓症の
   年間イベント発現率（投与期間1.33年（中央値））

   イベント発現例数/投与例数 （年間イベント発現率a））			ハザード比 （95％信頼区間）
   本剤110mg 1日2回	本剤150mg 1日2回	ワルファリン	本剤110mg 1日2回vs ワルファリン	本剤150mg 1日2回vs ワルファリン
   2/107 （1.38％）	1/111 （0.67％）	4/108 （2.65％）	0.52 （0.10，2.84）	0.25 （0.03，2.27）
   a）年間イベント発現率=（イベント発生患者の例数/患者年）×100

   また、日本人集団における血管死の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ1/107例（0.69％）、1/111例（0.67％）及び4/108例（2.65％）であった。
   なお、日本人集団における本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ8/107例（5.53％）、5/111例（3.33％）及び5/108例（3.31％）であった。
   安全性解析対象集団のうち本剤が投与された12,043例中、副作用が報告された症例は2,575例（21.4％）であった。主な副作用は、消化不良365例（3.0％）、下痢136例（1.1％）、上腹部痛134例（1.1％）、鼻出血133例（1.1％）、悪心131例（1.1％）であった。安全性解析対象集団のうち本剤が投与された日本人216例中、副作用が報告された症例は86例（39.8％）であった。主な副作用は、消化不良12例（5.6％）、悪心8例（3.7％）、胸痛7例（3.2％）、上腹部痛6例（2.8％）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験

   非弁膜症性心房細動患者166例を対象とした国内第Ⅱ相試験において、血栓塞栓症イベントはワルファリン投与群で1例（1.6％）に虚血性脳卒中が発現したが、本剤1回110mg1日2回、150mg1日2回投与群ではみられなかった²⁹⁾。

   血栓塞栓症イベント発現例数（投与期間84日（中央値））

   イベント発現例数/投与例数（発現率）
   本剤110mg1日2回	本剤150mg1日2回	ワルファリン
   0/46（0％）	0/58（0％）	1/62（1.6％）

   なお、本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ0/46例（0％）、1/58例（1.7％）及び2/62例（3.2％）であった。
   安全性解析対象集団のうち本剤が投与された104例中、副作用が報告された症例は30例（28.8％）であった。主な副作用は、皮下出血7例（6.7％）、血尿3例（2.9％）、消化不良3例（2.9％）であった。

活性代謝物であるダビガトランは選択的かつ可逆的にトロンビンの活性部位に結合し、フィブリノゲンからフィブリンに変換するトロンビンの触媒反応を阻害する³⁰⁾。

活性代謝物であるダビガトランはヒトの血漿を用いた活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）、エカリン凝固時間（ECT）及びプロトロンビン時間（PT）を濃度依存的に延長させた。それぞれのパラメータを2倍に延長させるのに必要なダビガトランの濃度（ED₂₀₀）はそれぞれ0.23、0.18及び0.83μMであった³¹⁾。ラット、ウサギ及びアカゲザルの血漿を用いても、同様に抗凝固作用を示した³¹⁾。また、ex vivoにおいても、ダビガトランはラット³²⁾、アカゲザル³³⁾及びウサギ³⁴⁾において、用量依存的な抗凝固作用（aPTTの延長作用）を示した。

ダビガトランの静脈内投与と本薬の経口投与による抗血栓作用をラット及びウサギの静脈血栓症モデルを用いて検討した。静脈内投与によるダビガトランの血栓形成阻害のED₅₀（50％ 有効用量）は、ラット及びウサギでそれぞれ0.033mg/kg³²⁾、0.066mg/kg³⁴⁾であった。また、完全に血栓を阻害するダビガトランの用量はラット及びウサギでそれぞれ0.1mg/kg、0.5mg/kgであった。
ラットに本薬5～30mg/kgを経口投与したところ、5mg/kgでは投与30分後に約80％の血栓形成阻害がみられ、20mg/kg以上の用量では完全な血栓形成阻害がみられた³⁵⁾。ウサギにおいても同様の血栓形成阻害作用がみられた³⁶⁾。

ラット尾部に切開を行い出血させ、出血が止まるまでの時間に及ぼす作用を検討した。ダビガトランは静脈内投与により、用量依存的に出血時間を延長し、有意に出血時間の延長を生じた最小用量は0.5mg/kgであった³⁷⁾。ラットの静脈血栓症モデルにおいて静脈内投与により、完全に血栓を阻害する用量（0.1mg/kg）と比較すると、5倍の安全域があることが示された。