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1. 9.1.1 遺伝性フルクトース不耐症の患者

   本剤投与による治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与すること。
   本剤は添加物としてソルビトールを含有する。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（0.2％）：

   ショック、アナフィラキシーを含む過敏症状があらわれることがある。

1. 14.1.1 目視による確認を行い、注射液に微粒子又は変色が認められる場合には使用しないこと。
2. 14.1.2 本剤は防腐剤を含有していないため、バイアルは1回限りの使用とし、開封後は速やかに使用すること。

1. 14.2.1 本剤を他の薬剤と混合しないこと。
2. 14.2.2 本剤投与時に既存の静脈ラインを使用する場合は、他の薬剤との混合を避けるため、本剤の注入前後にラインを日局生理食塩液でフラッシュすること。
3. 14.2.3 同じ点滴ルートを介して、同時に他の薬剤の投与を行わないこと。

1. 15.1.1 第Ⅰ相試験でイダルシズマブが投与された被験者の8.5％（224例中19例）で、抗イダルシズマブ抗体反応が認められた¹⁾。
   国際共同第Ⅲ相試験でイダルシズマブが投与された患者の5.6％（501例中28例）で、抗イダルシズマブ抗体反応が認められた²⁾。
2. 15.1.2 遺伝性フルクトース不耐症の患者に対する本剤の投与経験はないが、当該患者へのソルビトール非経口投与に関連して、低血糖、低リン酸血症、代謝性アシドーシス、尿酸増加、排泄及び合成能の低下に伴う急性肝不全及び死亡が報告されている^3),4)。

1. 16.1.1 健康被験者

   ダビガトランの定常状態（ダビガトランエテキシラートとして220mgを1日2回投与）にある日本人健康成人男性9例に本剤5gを15分間隔で2回に分けて5分間静脈内投与したときのイダルシズマブの血漿中濃度時間推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。イダルシズマブの血漿中濃度は約4時間でC_maxの5％未満に低下した。ダビガトラン非存在下で本剤1～8gを単回投与したとき、AUC_0-∞は用量に比例して増加した⁵⁾。

   

   イダルシズマブの薬物動態パラメータ

   イダルシズマブ5g （N=9）	幾何平均値（％ gCV）a）
   AUC0-∞［nmol・h/L］	43300（8.25）
   Cmax［nmol/L］	30100（11.5）
   t1/2［h］	7.91（9.33）
   Vss［L］	6.53（10.2）
   CL［mL/min］	40.2（8.25）
   a）gCVは幾何変動係数を表す。

2. 16.1.2 母集団薬物動態解析

   母集団薬物動態解析の結果、イダルシズマブの薬物動態は、年齢及び性別による有意な影響を受けなかった⁶⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   411例の患者から得られた結果より、正常の腎機能患者（クレアチニンクリアランス（CrCL）80mL/min以上、C_maxはN=89、AUC_0-24はN=76）に比べて、軽度の腎機能障害患者（CrCL 50mL/min以上80mL/min未満）、中等度の腎機能障害患者（CrCL 30mL/min以上50mL/min未満）、高度の腎機能障害患者（CrCL 30mL/min未満）のC_max及びAUC_0-24は、それぞれ20％、29％、33％（N=136、109、77）及び38％、90％、146％（N=116、96、59）上昇した²⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   390例の患者から得られた結果より、肝機能正常患者（C_maxはN=322、AUC_0-24は=272）に比べて、軽度の肝機能障害患者（ASTあるいはALTの上昇が基準値上限の2倍未満）、中等度の肝機能障害患者（ASTあるいはALTの上昇が基準値上限の2倍以上3倍未満）、高度の肝機能障害患者（ASTあるいはALTの上昇が基準値上限の3倍以上）のC_max及びAUC_0-24の変化は、＋1％、＋4％、－2％（N=40、4、24）及び－3％、＋36％、＋17％（N=34、3、21）であった⁷⁾。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩による治療中の患者で生命を脅かす又は止血困難な出血を発現した患者（グループA）若しくは緊急手術又は処置を要する患者（グループB）を対象として、本剤1バイアルを15分以内の間隔で2回計5gを静脈内投与し、ダビガトランの抗凝固作用に対する本剤の中和効果及び安全性の検討を目的とした日本人を含む国際共同第Ⅲ相試験では患者503例（うち、日本人12例）を対象とした。主要評価項目として、本剤投与完了後4時間以内のダビガトランの抗凝固作用に対する本剤の最大の中和効果を、中央検査機関で測定したdTT（希釈トロンビン時間）及びECT（エカリン凝固時間）の値を用い、それぞれの110％基準値上限（ULN）に基づいて評価した。その結果、以下の成績が得られた⁷⁾。

   中央検査機関で測定したdTT及びECTを用いて評価した中和効果の要約

   		グループA	グループB	合計
   dTT	評価対象となった患者数	212	119	331
   	本剤投与完了後4時間以内の最大の中和効果の中央値（95％信頼区間）	100 （100,100）	100 （100,100）	100 （100,100）
   	最大の中和効果が100％であった患者の割合［N（％）］	209（98.6）	117（98.3）	326（98.5）
   ECT	評価対象となった患者数	269	176	445
   	本剤投与完了後4時間以内の最大の中和効果の中央値（95％信頼区間）	100 （100,100）	100 （100,100）	100 （100,100）
   	最大の中和効果が100％であった患者の割合［N（％）］	257（95.5）	165（93.8）	422（94.8）
   中和効果の評価は、イダルシズマブ投与後に1回以上血液凝固検査値が得られ、かつ、投与前の値が110%ULNを超える患者を対象とした。 中和効果は下記の式により算出した。算出した値が100%以上の場合、100%と示した。 中和効果の計算式：｛（投与前の血液凝固検査値-投与後の血液凝固検査値）/（投与前の血液凝固検査値-110%ULN）｝×100%

   日本人患者（12例）のうち、dTT（8例）及びECT（10例）それぞれで評価可能であったすべての患者で最大の中和効果は100％であった。
   本試験では、ほとんどの患者では、血漿中ダビガトランは本剤投与終了後から持続的に中和されたが、一部の患者では主に本剤投与12時間以上経過後に末梢からのダビガトランの再分布によると考えられる、非結合型総ダビガトラン濃度、血液凝固マーカー値の上昇が認められた。
   本剤が投与された503例中、副作用が報告された症例は31例（6.2％）であり、2例以上認められた副作用は、低血圧が4例（0.8％）、頭痛、徐脈が各2例（0.4％）であった。

イダルシズマブは、ダビガトラン及びそのグルクロン酸抱合代謝物と高い親和性で特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体フラグメント（Fab）であり、ダビガトラン及びそのグルクロン酸抱合代謝物の抗凝固作用を中和する⁸⁾。In vitro試験により、イダルシズマブとダビガトランが複合体を形成する際の会合速度は速く、解離速度は遅いため、複合体は安定であることが示されている^8),9)。

1. 18.2.1 ヒトの治療域を超える血漿中濃度を達成するようダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩（経口）及びダビガトラン（静脈内）を投与したブタに鈍的肝外傷を誘起し、外傷性出血に及ぼすダビガトランの抗凝固作用に対するイダルシズマブの中和効果について検討したところ、イダルシズマブ注射後5分以内にdTT、ECT及びaPTT（活性化部分トロンボプラスチン時間）はベースライン値に戻り、15分以内に止血が誘起された¹⁰⁾。
2. 18.2.2 ダビガトランの定常状態にある（ダビガトランエテキシラートとして220mgを1日2回投与）日本人健康成人男性9例に本剤5gを15分間隔で2回に分けて5分間静脈内投与したときの血漿中非結合型総ダビガトラン濃度時間推移及び血液凝固マーカー（dTT、ECT及びaPTT）の平均作用-時間推移を以下に示す（各推移の0時間時点はイダルシズマブ又はプラセボの1回目の投与終了に該当）。なお、日本人を対象とした第Ⅰ相試験のベースライン値から算出した「平均値+2×SD」を血液凝固マーカーの基準値上限とした⁵⁾。