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1. 9.1.1 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者

   ,

2. 9.1.2 脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）

   エンパグリフロジンの利尿作用により脱水を起こすおそれがある。,,

3. 9.1.3 尿路感染、性器感染のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。,

4. 9.1.4 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

   腸閉塞を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者

   投与しないこと。エンパグリフロジンの効果が期待できない。,,

2. 9.2.2 中等度腎機能障害患者

   投与の必要性を慎重に判断すること。エンパグリフロジンの効果が十分に得られない可能性がある。,,,

1. 9.3.1 高度肝機能障害患者

   有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。エンパグリフロジンの動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。リナグリプチンの動物実験（ラット及びウサギ）で、胎児への移行が報告されている。

授乳しないことが望ましい。エンパグリフロジン及びリナグリプチンの動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下し、脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある。,

1. 9.8.1 75歳以上の高齢者

   エンパグリフロジンの国内外の臨床試験の併合解析において、75歳以上の患者では75歳未満の患者と比較し、エンパグリフロジン25mg群で体液量減少の有害事象の発現割合が高かった。

1. 11.1.1 低血糖（0.5％）

   低血糖があらわれることがある。他のDPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこととし、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。,,,,,

2. 11.1.2 脱水（頻度不明）

   口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。,,,

3. 11.1.3 ケトアシドーシス（頻度不明）

   ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。

4. 11.1.4 腎盂腎炎（頻度不明）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（頻度不明）、敗血症（頻度不明）

   腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。,

5. 11.1.5 腸閉塞（頻度不明）

   高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 肝機能障害（0.2％）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 類天疱瘡（頻度不明）

   水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 急性膵炎（頻度不明）

   持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。

1. 15.2.1 エンパグリフロジンの雌雄マウスを用いた2年間反復投与がん原性試験（100、300及び1000mg/kg/日）において、1000mg/kg/日の雄で腎腫瘍の発生頻度の増加が認められた。
2. 15.2.2 雌雄ラットを用いたエンパグリフロジンの2年間反復投与がん原性試験（100、300及び700mg/kg/日）において、300mg/kg/日以上の雄で精巣に間細胞腫、700mg/kg/日の雄で腸間膜リンパ節の血管腫の発生頻度の増加が認められた。
3. 15.2.3 マウスにエンパグリフロジン1000mg/kg/日（雄）及びラットにエンパグリフロジン300mg/kg/日（雄）を反復経口投与したときの曝露量（AUC_0-24h）は、エンパグリフロジンの最大臨床推奨用量（1日1回25mg）のそれぞれ約33倍及び約19倍であった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人を対象として、本剤又は単剤併用をクロスオーバー法により空腹時単回経口投与した。本剤（エンパグリフロジン/リナグリプチン10mg/5mg）と単剤併用（エンパグリフロジン10mgとリナグリプチン5mg）投与後（56例）、並びに本剤（エンパグリフロジン/リナグリプチン25mg/5mg）と単剤併用（エンパグリフロジン25mgとリナグリプチン5mg）投与後（42例）の血漿中濃度推移データを図1に、薬物動態パラメータを表1に示す。本剤の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは、単剤併用時と類似しており、生物学的同等性の基準を満たす製剤であることが確認されている。^3),4)（外国人データ）

   

   表1　健康成人に空腹時単回経口投与後の血漿中薬物動態パラメータ

   パラメータ名 ［単位］	エンパグリフロジン		リナグリプチン
   	本剤	単剤併用	本剤	単剤併用
   10mg/5mg	N=55	N=54	N=55	N=54
   AUC0-tz［nM・h］	2590（17.5）	2560（19.3）	288（23.0）	291（23.6）
   Cmax［nM］	380（24.6）	374（22.4）	9.92（36.6）	9.35（42.7）
   tmax［h］	1.50 （0.667-4.00）	1.02 （0.667-4.00）	2.02 （0.333-6.03）	2.00 （0.333-6.02）
   t1/2［h］	10.1（27.4）	10.3（24.1）	54.4（21.0）	55.1（22.9）
   25mg/5mg	N=42	N=40	N=42	N=40
   AUC0-tz［nM・h］	6110（21.2）	5840（20.5）	271（22.1）	256（21.7）
   Cmax［nM］	892（26.5）	826（23.5）	8.71（37.0）	7.83（30.5）
   tmax［h］	1.50 （0.667-4.00）	1.25 （0.667-3.98）	1.50 （0.333-6.03）	1.75 （0.667-10.0）
   t1/2［h］	14.0（35.6）	13.7（37.4）	55.3（18.7）	56.0（26.6）
   算術平均値（変動係数％）、tmaxは中央値（最小値-最大値）

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ
   • エンパグリフロジン

     エンパグリフロジンの絶対バイオアベイラビリティの検討は行っていない。

   • リナグリプチン

     健康成人男性に、リナグリプチン10mg^注）を錠剤として経口投与したとき及び5mgを静脈内投与したとき（各10例）のデータを用いて絶対バイオアベイラビリティを算出した結果、約30％であった（母集団薬物動態解析による推定値）⁵⁾。（外国人データ）

2. 16.2.2 食事の影響

   日本人健康成人男性（22例）に、本剤（エンパグリフロジン/リナグリプチン25mg/5mg）を空腹時及び食後に単回経口投与したとき、C_max及びAUC_0-tzの幾何平均値の比（食後投与/空腹時投与）とその90％信頼区間は、エンパグリフロジンで74.9［66.3, 84.6］％及び86.0［83.4, 88.7］％、リナグリプチンで55.7［48.2, 64.3］％及び82.2［78.4, 86.2］％であった。空腹時投与に比べてt_maxの中央値はエンパグリフロジンで1.0時間、リナグリプチンで0.5時間延長した。⁶⁾
   注）リナグリプチンの承認用量は5mgである。

• エンパグリフロジン
  1. 16.3.1 日本人2型糖尿病患者（腎機能正常、8例）にエンパグリフロジン25mgを単回経口投与したときのエンパグリフロジンの血漿蛋白結合率は84.7％であった⁷⁾。外国人健康成人男性（8例）に¹⁴C-エンパグリフロジン50mg^注）溶液を経口投与したときの血球／血漿の放射能濃度の分布比は28.6～36.8％であった⁸⁾。
• リナグリプチン
  1. 16.3.2 リナグリプチンのin vitro血漿蛋白結合率は濃度依存的であり、2nMでの98.8％から20nMでの84％へと減少した。30nM以上では蛋白結合率はほぼ一定であった⁹⁾。
• 注）エンパグリフロジンの承認用量は10mg及び25mgである。

• エンパグリフロジン
  1. 16.4.1 ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細胞では、エンパグリフロジンはほとんど代謝を受けなかった¹⁰⁾。主たる代謝物の生成にはUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8及びUGT1A9が関与しており、CYP酵素の関与はほとんどなかった^2),10)。
     エンパグリフロジンはヒト肝ミクロソームのCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4を阻害せず^11),12)、CYP1A2、2B6、3A4を誘導しなかった¹³⁾。（in vitroデータ）
  2. 16.4.2 健康成人男性に¹⁴C-エンパグリフロジン50mg^注）溶液を経口投与したとき（8例）、血漿中には主に未変化体が認められ（血漿中放射能に対する割合は75％超）、主な代謝物はグルクロン酸抱合体であった（血漿中放射能に対する割合は約3.3～7.4％）¹⁾。（外国人データ）
• リナグリプチン
  1. 16.4.3 ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細胞での¹⁴C-リナグリプチンの代謝は極めて低い。主たる代謝物の生成にはCYP3A4のみが関与していた¹⁴⁾。
     リナグリプチンはヒト肝ミクロソームのCYP3A4活性を競合的に阻害するがその程度は弱く（Ki=115μM）、CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、4A11を阻害しなかった。また、ヒト肝ミクロソームのCYP3A4を弱～中程度に不可逆的に阻害した¹⁵⁾。CYP1A2、2B6、3A4を誘導しなかった¹⁶⁾。（in vitroデータ）
  2. 16.4.4 健康成人に¹⁴C-リナグリプチン10mg^注）を経口投与したとき（6例）、血漿中には主に未変化体が認められ（血漿中放射能に対する割合は約62％）、主な代謝物はCYP3A4によって生成するピペリジニル基の水酸化体であった（血漿中放射能に対する割合は約5％）¹⁷⁾。（外国人データ）
• 注）エンパグリフロジンの承認用量は10mg及び25mgである。また、リナグリプチンの承認用量は5mgである。

• エンパグリフロジン
  1. 16.5.1 日本人健康成人男性（各6例）にエンパグリフロジン10mg及び25mgを単回経口投与したときの投与後72時間までの尿中未変化体排泄率はそれぞれ投与量の21.3％及び22.9％であった¹⁸⁾。
  2. 16.5.2 健康成人男性（8例）に¹⁴C-エンパグリフロジン50mg^注）溶液を単回経口投与したとき、投与放射能の約54.4％が尿中に、約41.2％が糞中に排泄された¹⁾。（外国人データ）
  3. 16.5.3 エンパグリフロジンはP-gp、BCRP、OAT3、OATP1B1及びOATP1B3の基質であった。また、エンパグリフロジンはBCRP、OAT3、OATP1B1及びOATP1B3に対して弱い阻害作用（IC₅₀値：各114、295、71.8、58.6μM）を示したが、P-gpに対して阻害作用を示さなかった。^19),20),21)（in vitroデータ）
• リナグリプチン
  1. 16.5.4 日本人健康成人（6例）にリナグリプチン5mgを単回経口投与したときの投与24時間後までの尿中未変化体排泄率は約0.6％であった²²⁾。
  2. 16.5.5 健康成人（6例）に¹⁴C-リナグリプチン10mg^注）を単回経口投与したとき、投与後96時間までに投与放射能の約5％が尿中に、約80％が糞中に排泄された¹⁷⁾。（外国人データ）
  3. 16.5.6 リナグリプチンはP-gpの基質であり、弱い阻害剤であった（IC₅₀：約55μM）²³⁾。（in vitroデータ）
• 注）エンパグリフロジンの承認用量は10mg及び25mgである。また、リナグリプチンの承認用量は5mgである。

1. 16.6.1 腎機能障害患者
   • エンパグリフロジン

     日本人腎機能正常（推定糸球体濾過量［eGFR］≥90mL/min/1.73m²、8例）及び軽度（eGFR 60～＜90mL/min/1.73m²、8例）、中等度（eGFR 30～＜60mL/min/1.73m²、8例）、高度腎機能障害（eGFR 15～＜30mL/min/1.73m²、8例）の2型糖尿病患者にエンパグリフロジン25mg単回経口投与を行った。単回投与後の薬物動態パラメータの正常腎機能患者に対する幾何平均値の比とその90％信頼区間は、軽度、中等度、高度腎機能障害患者でそれぞれC_maxについて、93.5［72.2, 121］％、92.2［71.2, 119］％、94.0［72.6, 122］％であり、AUC_0-∞について129［106, 157］％、144［118, 175］％、152［125, 185］％であった。投与後24時間までの尿中グルコース排泄量（UGE_0-24h）のベースラインからの変化量の平均値は、腎機能正常患者で75.0g、軽度腎機能障害患者で62.6g、中等度腎機能障害患者で57.9g、高度腎機能障害患者で23.7gと腎機能の低下とともに減少した。⁷⁾
     末期腎不全患者（8例）にエンパグリフロジン50mg^注）単回経口投与を行った場合、C_max及びAUC_0-∞の正常腎機能患者（8例）に対する幾何平均値の比とその90％信頼区間は、104［81.2, 133］％及び148［120, 183］％であった。UGE_0-24hのベースラインからの変化量の平均値は0.78gであった²⁴⁾。（外国人データ）

   • リナグリプチン

     健康被験者（クレアチニンクリアランス［Ccr］＞80mL/min、6例）及び軽度（Ccr＞50～≤80mL/min、6例）、中等度腎機能障害患者（Ccr＞30～≤50mL/min、6例）にリナグリプチン5mg単回及び反復投与、並びに高度（Ccr≤30mL/min、6例）及び末期腎機能障害患者（Ccr≤30mL/minで血液透析が必要、6例）にリナグリプチン5mg単回投与を行った。単回投与後のAUC_0-24hは健康被験者に比べて、軽度、中等度、高度、末期腎機能障害患者でそれぞれ約1.3倍、1.6倍、1.4倍、1.5倍であり、C_maxはそれぞれ約1.3倍、1.6倍、1.5倍、1.5倍であった。反復投与後のAUC_τ,ssは健康被験者に比べて、軽度及び中等度腎機能障害患者でそれぞれ約1.1倍及び1.7倍であり、C_max,ssはそれぞれ約1.0倍及び1.5倍であった。
     腎機能正常（11例）及び高度腎機能障害を有する（10例）2型糖尿病患者にリナグリプチン5mg反復投与を行った。高度腎機能障害を有する2型糖尿病患者における反復投与後のAUC_τ,ss及びC_max,ssは腎機能正常2型糖尿病患者に比べて、ともに約1.4倍であった。腎機能障害患者の累積係数は健康被験者と同程度であり、尿中排泄率は腎機能障害の程度によらず全群で低かった。²⁵⁾（外国人データ）

2. 16.6.2 肝機能障害患者
   • エンパグリフロジン

     肝機能正常被験者（12例）及び軽度（Child-Pughスコア5又は6、8例）、中等度（Child-Pughスコア7～9、8例）、高度（Child-Pughスコア10～15、8例）肝機能障害者にエンパグリフロジン50mg^注）単回経口投与を行った。単回投与後の薬物動態パラメータの肝機能正常被験者に対する幾何平均値の比とその90％信頼区間は、軽度、中等度及び高度肝機能障害者でそれぞれC_maxについて104［82.3, 131］％、123［97.7, 156］％、148［118, 187］％であり、AUC_0-∞について123［98.9, 153］％、147［118, 183］％、175［140, 218］％であった。²⁶⁾（外国人データ）

   • リナグリプチン

     健康被験者（8例）及び軽度（Child-Pughスコア6、8例）、中等度（Child-Pughスコア7～9、9例）、高度（Child-Pughスコア10～15、8例）肝機能障害患者にリナグリプチン5mg単回投与、並びに健康被験者及び軽度、中等度肝機能障害患者にリナグリプチン5mg1日1回7日間反復投与を行った。反復投与後のAUC_τ,ssは健康被験者に比べて軽度及び中等度肝機能障害患者でそれぞれ約0.8倍及び0.9倍であり、C_max,ssは約0.6倍及び0.9倍であった。また、高度肝機能障害患者のAUC_0-24hは健康被験者に比べて1.0倍、C_maxは0.8倍であった。
     肝機能障害患者におけるリナグリプチンの曝露は健康被験者よりやや低く（最大36％：軽度肝機能障害患者のC_max,ss）、肝機能の低下に伴う曝露の増加はみられなかった。²⁷⁾（外国人データ）

3. 16.6.3 高齢者
   • エンパグリフロジン

     2型糖尿病患者3208例（日本人患者628例を含む）を用いた母集団薬物動態解析の結果、年齢が50歳の場合に比べてエンパグリフロジンのAUC_τ,ssは65歳では8.00％、75歳では12.5％高くなると予測された。²⁸⁾

   • リナグリプチン

     日本人2型糖尿病患者（159例）にリナグリプチン5mgを1日1回26週間投与したときのトラフ時の血漿中濃度の幾何平均値（幾何変動係数％）は65歳未満で6.57nM（31.1％）、65歳以上で7.66nM（26.9％）であった。²⁹⁾

   注）エンパグリフロジンの承認用量は10mg及び25mgである。

• 1. 16.7.1 エンパグリフロジンとリナグリプチンの併用

     健康成人男性（16例）にエンパグリフロジン50mg^注）とリナグリプチン5mgを1日1回7日間反復併用投与した場合、エンパグリフロジン及びリナグリプチンの薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった。³⁰⁾（外国人データ）

• エンパグリフロジン
  1. 16.7.2 エンパグリフロジンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響

     メトホルミン³¹⁾、グリメピリド³²⁾、ピオグリタゾン^33),34)、シタグリプチン³⁵⁾、ワルファリン³⁶⁾、ベラパミル³⁷⁾、ラミプリル³⁷⁾、シンバスタチン³⁸⁾、利尿薬（ヒドロクロロチアジド及びトラセミド）³⁹⁾との併用によるエンパグリフロジンの薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった。
     ゲムフィブロジル⁴⁰⁾、リファンピシン⁴¹⁾及びプロベネシド⁴¹⁾との併用投与によりエンパグリフロジンのAUCは59％、35％及び53％、C_maxは15％、75％及び26％上昇した。これらの薬物動態の変化は臨床的に問題ないと考えられた。

  2. 16.7.3 併用薬の薬物動態に及ぼすエンパグリフロジンの影響

     エンパグリフロジンの併用によるメトホルミン³¹⁾、グリメピリド³²⁾、ピオグリタゾン^33),34)、シタグリプチン³⁵⁾、ワルファリン³⁶⁾、ジゴキシン³⁷⁾、ラミプリル³⁷⁾、シンバスタチン³⁸⁾、利尿薬（ヒドロクロロチアジド及びトラセミド）³⁹⁾、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）⁴²⁾の薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった。

• リナグリプチン
  1. 16.7.4 リナグリプチンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響

     メトホルミン⁴³⁾、ピオグリタゾン⁴⁴⁾、グリベンクラミド⁴⁵⁾との併用によるリナグリプチンの薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった。
     リトナビル⁴⁶⁾及びリファンピシン⁴⁷⁾との併用投与により、リナグリプチンのAUCは2倍上昇及び40％低下、C_maxは3倍上昇及び44％低下した。

  2. 16.7.5 併用薬の薬物動態に及ぼすリナグリプチンの影響

     リナグリプチンの併用によるシンバスタチン⁴⁸⁾、メトホルミン⁴³⁾、ピオグリタゾン⁴⁴⁾、グリベンクラミド⁴⁵⁾、ワルファリン⁴⁹⁾、ジゴキシン⁵⁰⁾、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）⁵¹⁾の薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった。

• 注）エンパグリフロジンの承認用量は10mg及び25mgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（リナグリプチン単剤で血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者を対象とした本配合剤とリナグリプチン単剤の比較・検証試験）

   食事・運動療法に加え、リナグリプチン5mg（L5）による単剤治療で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者を対象に、エンパグリフロジン10mg/リナグリプチン5mg配合錠（E10/L5配合錠）を1日1回24週間経口投与し、L5投与と比較した。HbA1c（主要評価項目：NGSP値）及び空腹時血糖の投与前値からの調整平均変化量は表2のとおりであった。

   表2　24週時の結果

   	HbA1c（NGSP値）（％）		空腹時血糖値（mg/dl）
   	L5投与群 （N=93）	E10/L5配合錠投与群 （N=182）	L5投与群 （N=93）	E10/L5配合錠投与群 （N=182）
   投与前値	8.36（0.08）	8.27（0.05）	178.39（3.43）	177.25（2.57）
   24週時の投与前値からの変化量	0.21（0.09）	-0.93（0.06）	4.34（2.81）	-35.84（1.79）
   対照群との差 ［95％信頼区間］	―	-1.14（0.11） ［-1.36, -0.91］†	―	-40.18（3.33） ［-46.74, -33.62］†
   L5：リナグリプチン5mg、E10/L5：エンパグリフロジン10mg/リナグリプチン5mg 投与前値：平均値（SE）、投与前値からの変化量及び対照群との差：調整平均変化量（SE） †：P＜0.0001 （MMRM：OC）

   さらに24週投与時のHbA1c（NGSP値）が7.0％未満の患者には引き続きE10/L5配合錠を、7.0％以上の患者にはエンパグリフロジン25mg/リナグリプチン5mg配合錠（E25/L5配合錠）を28週目以降24週間継続投与し（計52週間）、L5投与と比較した。HbA1c及び空腹時血糖の投与前値からの調整平均変化量は表3のとおりであった。

   表3　52週時の結果

   	HbA1c（NGSP値）（％）		空腹時血糖値（mg/dl）
   	L5投与群 （N=93）	本配合錠投与群（E10/L5,E25/L5）注） （N=182）	L5投与群 （N=93）	本配合錠投与群（E10/L5,E25/L5）注） （N=182）
   投与前値	8.36（0.08）	8.27（0.05）	178.39（3.43）	177.25（2.57）
   52週時の投与前値からの変化量	0.06（0.10）	-1.16（0.06）	1.63（3.05）	-38.48（1.67）
   対照群との差 ［95％信頼区間］	―	-1.22（0.12） ［-1.45, -0.99］	―	-40.11（3.48） ［-46.98, -33.25］
   L5：リナグリプチン5mg、E10/L5：エンパグリフロジン10mg/リナグリプチン5mg、E25/L5：エンパグリフロジン25mg/リナグリプチン5mg 投与前値：平均値（SE）、投与前値からの変化量及び対照群との差：調整平均変化量（SE） 注）：投与28週時の増量の有無に関わらない集団（E10/L5を継続投与した患者及びE25/L5に増量して投与した患者） （MMRM：OC）

   なお、28週目以降にE25/L5配合錠に増量したE25/L5投与群（124例）における増量前［HbA1c（NGSP値）（SE）：7.48％（0.04）］からのHbA1c変化量は-0.21％（0.03）であった。
   低血糖の副作用発現割合は、本配合錠投与群1.1％（2/182例）、L5投与群1.1％（1/93例）であった。⁵²⁾

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（エンパグリフロジン10mg又は25mg単剤で血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者を対象とした本配合剤とエンパグリフロジン単剤の比較・検証試験）

   食事・運動療法に加え、エンパグリフロジン10mg（E10）又は25mg（E25）による単剤治療で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者を対象に、E10/L5配合錠又はE25/L5配合錠を1日1回24週間経口投与し、さらにE25/L5配合錠を投与した患者には引き続き計52週まで投与を継続し、それぞれE10、E25投与と比較した。HbA1c（主要評価項目（24週時）：NGSP値）及び空腹時血糖の投与前値からの調整平均変化量は表4、表5のとおりであった。
   低血糖の副作用はE25投与群の0.9％（1/116例）にみられ、E10投与群、E10/L5配合錠投与群、及びE25/L5配合錠投与群ではみられなかった。⁵³⁾

   表4　E10投与群とE10/L5配合錠投与群との比較

   	HbA1c（NGSP値）（％）		空腹時血糖値（mg/dl）
   	E10投与群 （N=108）	E10/L5配合錠投与群 （N=107）	E10投与群 （N=108）	E10/L5配合錠投与群 （N=107）
   投与前値	8.40（0.07）	8.34（0.05）	159.04（2.31）	159.25（2.53）
   24週時の投与前値からの変化量	-0.12（0.06）	-0.94（0.05）	-2.09（1.87）	-14.38（1.81）
   対照群との差 ［95％信頼区間］	―	-0.82（0.08） ［-0.97, -0.67］†	―	-12.29（2.61） ［-17.44, -7.15］†
   E10：エンパグリフロジン10mg、E10/L5：エンパグリフロジン10mg/リナグリプチン5mg 投与前値：平均値（SE）、投与前値からの変化量及び対照群との差：調整平均変化量（SE） †：P＜0.0001 （MMRM：OC）

   表5　E25投与群とE25/L5配合錠投与群との比較

   	HbA1c（NGSP値）（％）		空腹時血糖値（mg/dl）
   	E25投与群 （N=116）	E25/L5配合錠投与群 （N=116）	E25投与群 （N=116）	E25/L5配合錠投与群 （N=116）
   投与前値	8.26（0.06）	8.27（0.05）	149.11（1.95）	151.78（2.09）
   24週時の投与前値からの変化量	-0.33（0.05）	-0.91（0.05）	-4.05（1.71）	-9.45（1.69）
   対照群との差 ［95％信頼区間］	―	-0.59（0.07） ［-0.73, -0.45］†	―	-5.41（2.41） ［-10.16, -0.65］‡
   52週時の投与前値からの変化量	-0.27（0.06）	-0.86（0.06）	-0.60（2.12）	-7.13（1.84）
   対照群との差 ［95％信頼区間］	―	-0.59（0.08） ［-0.75, -0.42］	―	-6.53（2.81） ［-12.09, -0.97］
   E25：エンパグリフロジン25mg、E25/L5：エンパグリフロジン25mg/リナグリプチン5mg 投与前値：平均値（SE）、投与前値からの変化量及び対照群との差：調整平均変化量（SE） †：P＜0.0001、‡：P=0.0260 （MMRM：OC）

• エンパグリフロジン

  腎臓で濾過されたグルコースは近位尿細管に存在するヒトナトリウム-グルコース共役輸送担体2（SGLT2）によってほぼ完全に再吸収され、わずかではあるがSGLT1によっても再吸収される⁵⁴⁾。エンパグリフロジンはSGLT2選択的な競合阻害剤で、腎臓によるグルコースの再吸収を阻害することにより尿中グルコース排泄量を増加させ、血糖を低下させる⁵⁵⁾。

• リナグリプチン

  リナグリプチンはジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である。DPP-4は膜結合型プロテアーゼで、腎臓、肝臓、腸、リンパ球及び血管内皮細胞など多くの組織に広く発現しており、インクレチンと呼ばれるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）を分解し、不活性化する。リナグリプチンはDPP-4の活性を阻害することで、GLP-1とGIPレベルを上昇させ、これらインクレチンによる強力なグルコース依存性インスリン分泌刺激作用により、インスリン分泌が促進される⁵⁶⁾。さらに、GLP-1の作用によりグルカゴン放出も抑制される。この作用により食後の血糖コントロールを改善する。

• 1. 18.2.1 エンパグリフロジンとリナグリプチンの併用時の血糖低下作用

     Zucker糖尿病肥満（ZDF）ラットを用いた経口糖負荷試験において、エンパグリフロジンとリナグリプチンの単回併用投与により、いずれか単剤を投与した時に比べて血漿グルコース濃度上昇が抑制された⁵⁷⁾。

• エンパグリフロジン
  1. 18.2.2 SGLT2阻害作用

     In vitro試験で、エンパグリフロジンはSGLT2を選択的に阻害し（IC₅₀：1.3nM）、ヒトSGLT1（IC₅₀：6278nM）と比較して約5000倍の選択性を示した⁵⁸⁾。

  2. 18.2.3 尿中グルコース排泄促進作用

     糖尿病モデル動物（db/dbマウス及びZDFラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により尿中グルコース排泄量（投与後7時間）を増加させた⁵⁵⁾。
     日本人2型糖尿病患者にエンパグリフロジン1mg、5mg、10mg、25mg又はプラセボを1日1回4週間反復経口投与した。エンパグリフロジンはプラセボに比べ投与28日目の投与24時間後までの累積尿中グルコース排泄量を増加させた⁵⁹⁾。

  3. 18.2.4 血糖低下作用

     糖尿病モデル動物（db/dbマウス及びZDFラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により血糖低下作用を示した⁵⁵⁾。さらに、ZDFラットにおいて、エンパグリフロジンは1日1回5週間反復経口投与により、投与22日目（摂食下）及び投与37日目（絶食下）の血中グルコース濃度並びにHbA1cを低下させた⁶⁰⁾。
     日本人2型糖尿病患者にプラセボ、エンパグリフロジン10mg又は25mgを1日1回24週間反復経口投与した。エンパグリフロジンはプラセボに比べHbA1cを低下させた⁶¹⁾。

• リナグリプチン
  1. 18.2.5 DPP-4阻害作用

     リナグリプチンは、in vitroにおいて、ヒトDPP-4（血漿、Caco-2細胞由来）の活性を選択的に阻害する（IC₅₀値：1～3.6nM）⁶²⁾。リナグリプチンの血漿中のDPP-4活性に対する阻害作用（80%以上）は、その薬物動態特性により、24時間持続する²²⁾。

  2. 18.2.6 耐糖能及び糖代謝改善作用

     リナグリプチンは正常動物（マウス及びラット）において、GLP-1とインスリンの分泌を増大し、グルコース負荷試験による血糖値上昇を有意に抑制した⁶²⁾。さらに、2型糖尿病を示す数種のモデル動物（db/dbマウス、肥満Zucker Fattyラット、ZDFラット）においても、グルコース負荷試験による血糖値上昇を有意に抑制した⁶²⁾。重度のインスリン抵抗性を持つdb/dbマウスにおいて、HbA1cを有意に低下させた⁶³⁾。
     日本人の2型糖尿病患者において、リナグリプチンは血中GLP-1濃度を増加させ、血糖値を低下させた⁶⁴⁾。