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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が増悪し、死亡に至る可能性がある。,,

2. 9.1.2 心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,

3. 9.1.3 左室駆出率が低下している患者

   症状が悪化するおそれがある。,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。,,

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後2週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験で黄体数、着床数及び生存胎児数の減少並びに着床後胚損失の増加（ラット）、胎児体重の減少、矮小児、四肢の弯曲、大動脈弓及び右又は左頚動脈における過剰血管並びに矮小精巣等の変異（ウサギ）が認められている。

授乳しないことが望ましい。動物実験で乳汁中へ移行することが認められている（ラット）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（1.3%）

   間質性肺疾患（間質性肺炎、肺浸潤、肺臓炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー性胞隔炎等）があらわれることがあり、死亡に至った症例も報告されている。異常が認められた場合には投与を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。,,,

2. 11.1.2 重度の下痢（14.4%）

   重度の下痢に伴って脱水症状をきたし、急性腎不全に至った症例も報告されている。止瀉薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 重度の皮膚障害（16.6%）

   重度の発疹、ざ瘡等があらわれることがある。必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること。

4. 11.1.4 肝不全（頻度不明）、肝機能障害（2.2%）

   ALT、AST、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあり、肝不全により死亡に至った症例も報告されている。,,

5. 11.1.5 心障害（0.4%）

   左室駆出率低下があらわれ、心不全等の重篤な心障害があらわれることがある。,,,

6. 11.1.6 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）

   中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑等の重篤な水疱性・剥脱性の皮膚障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 消化管潰瘍（0.4%）、消化管出血（頻度不明）

   異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行うこと。

8. 11.1.8 急性膵炎（頻度不明）

   腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等の異常が認められた場合には投与を中止すること。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。

細菌を用いた復帰突然変異試験において、陽性が認められているが、ヒトリンパ球を用いた染色体異常試験、Mutaマウスを用いた遺伝子突然変異試験並びにラットを用いた小核試験及びコメットアッセイでは陰性であった。

日本人非小細胞肺癌患者12例に本剤20、40、50mgを空腹時（服薬前2時間及び服薬後1時間は絶食）単回経口投与若しくは1日1回28日間反復経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータ及び血漿中未変化体濃度推移を以下に示す。AUC_0-∞及びC_maxは、本剤20～50mgの範囲で用量比をわずかに上回って増加する。投与開始後8日目には定常状態に到達していると考えられ¹⁾、本剤の累積係数はAUC_0-∞では2.8、C_maxでは2.1であった。

1. 16.2.1 食事の影響

   固形癌患者に本剤40mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時投与に比べてAUC_0-∞及びC_maxはそれぞれ39及び50%低下した²⁾（外国人データ）。

ヒトにおけるin vitro血漿蛋白結合率は95%であった³⁾。本剤はヒト血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白（AAG）と結合し、AAGとの結合は蛋白質濃度に依存していた⁴⁾。また、ヒトin vitroにおける¹⁴C標識アファチニブの血球移行（C_c/C_p）は、1.02～2.21であった³⁾。

アファチニブはin vivoにおいて酵素を介する酸化的代謝はほとんど受けず、血漿中の主要な代謝物は蛋白質との共有結合付加体であった⁵⁾。

1. 16.5.1 ¹⁴C標識アファチニブ15mg^注）溶液を健康成人に経口投与したとき、投与放射能の85.4%が糞便中に、4.3%が尿中に排泄された⁶⁾。回収された放射能の約88%（糞便中：85.6%、尿中：2.5%）が未変化体であった⁵⁾。（外国人データ）
2. 16.5.2 In vitroにおいて本剤はP-糖蛋白（P-gp）及び乳癌耐性蛋白（BCRP）の基質であることが示唆されている^7),8),9)。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   中等度並びに重度腎機能障害被験者（各8例）に本剤40mgを単回投与した場合、腎機能正常被験者（各比較対象群に対してそれぞれ8例）に比べて中等度腎機能障害（eGFR：30～59mL/min/1.73m²）を有する群ではAUC_0-lastは22.2%（90% CI：95.7、156.0）、C_maxは1.2%（90% CI：72.9、140.3）の上昇が認められ、重度腎機能障害（eGFR：15～29mL/min/1.73m²）を有する群では、AUC_0-lastは50.0%（90% CI：105.3、213.7）、C_maxは21.7%（90% CI：90.8、163.2）の上昇が認められた（外国人データ）。
   また、本剤単独投与を受けた癌患者927例（血漿中アファチニブ濃度4460時点）を対象に母集団薬物動態解析を実施し、内因性要因及び外因性要因が本剤の薬物動態に及ぼす影響を評価した^10),11)。癌患者927例のうち、軽度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス50mL/min以上80mL/min以下）は528例（2051時点）、中等度の腎機能障害患者（30mL/min以上50mL/min未満）は161例（554時点）、重度の腎障害患者（30mL/min未満）は10例（21時点）であった。クレアチニンクリアランスが79mL/min（中央値）の患者と比較して、60mL/min及び30mL/minの患者ではAUC_{τ, ss}はそれぞれ13%及び42%の上昇、90mL/min及び120mL/minの患者ではそれぞれ6%及び20%の低下が示された。

2. 16.6.2 肝機能障害者

   軽度（Child-Pugh分類A）又は中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害者に本剤50mgを単回経口投与したとき、健康被験者と比較して曝露量に有意な変化はみられなかった^10),12)。重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害のある患者における薬物動態は検討されていない。（外国人データ）

1. 16.7.1 リトナビル

   本剤20mgの投与1時間前にP-糖蛋白（P-gp）の阻害剤であるリトナビルを投与したときの本剤のAUC_0-∞及びC_maxは48%及び39%上昇した¹³⁾。一方、本剤40mgとリトナビルを同時併用したとき、AUC_0-∞及びC_maxの上昇はそれぞれ19%及び4%、本剤投与6時間後にリトナビルを併用投与したときにはそれぞれ11%及び5%であった¹⁴⁾。

2. 16.7.2 リファンピシン

   本剤40mg服用前にP-gpの誘導剤であるリファンピシンを投与したとき、本剤のAUC_0-∞及びC_maxは、それぞれ34%及び22%低下した¹⁵⁾。

注）承認された用法・用量は、「通常、成人にはアファチニブとして1日1回40mgを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回50mgまで増量できる。」である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相臨床試験成績（LUX-Lung 3）

   化学療法未治療のEGFR遺伝子変異（Exon19の欠失変異（Del19）、Exon21のL858R変異等）陽性の非小細胞肺癌（腺癌）患者を対象に、本剤40mgを1日1回空腹時（食事の1時間以上前又は食後3時間以降）投与した際の有効性及び安全性について、ペメトレキセド＋シスプラチン（PEM＋CDDP）の併用療法を対照として評価した。有効性評価対象例は345例（本剤群230例、PEM＋CDDP群115例）であり、このうち83例（本剤群54例、PEM＋CDDP群29例）が日本人であった¹⁶⁾。
   主要評価項目である独立判定委員会判定による無増悪生存期間（PFS）の中央値は、本剤群で11.1カ月、PEM＋CDDP群で6.9カ月であり、本剤群のPFSはPEM＋CDDP群と比較して有意に延長した（ハザード比0.58、95%信頼区間：0.43－0.78、p値＝0.0004、両側層別ログランク検定）。また、EGFR遺伝子変異の種類（Del19、L858R、その他）別による部分集団解析の結果は、下表のとおりであった。

   

   表　EGFR遺伝子変異の種類別によるPFS（中央値）の結果

   EGFR 遺伝子変異	本剤群	PEM+ CDDP群	ハザード比	95%信頼区間
   Del19	13.7カ月（n=113）	5.6カ月（n=57）	0.28	0.18－0.44
   L858R	10.8カ月（n=91）	8.1カ月（n=47）	0.73	0.46－1.17
   その他	2.8カ月（n=26）	9.9カ月（n=11）	1.89	0.84－4.28

   副次評価項目である全生存期間（OS）（2013年11月14日データカットオフ）の中央値は、本剤群で28.2カ月、PEM+CDDP群で28.2カ月であった（ハザード比0.88、95%信頼区間：0.66-1.17）。
   
   安全性評価対象229例（日本人54例を含む）中228例（99.6%）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢218例（95.2%）、発疹141例（61.6%）、爪囲炎130例（56.8%）等であった。

本剤は、野生型及び遺伝子変異を有するEGFR（ErbB1）だけではなく、HER2（ErbB2）及びHER4（ErbB4）のチロシンキナーゼ活性を不可逆的に阻害し、ErbB受容体ファミリー（EGFR、HER2、HER3（ErbB3）並びにHER4が形成するホモ及びヘテロダイマーの活性を阻害することにより、受容体からの異常シグナル伝達を遮断し、腫瘍細胞の増殖を抑制する^{17),18),19),20)}。

本剤は、in vitro試験において、非小細胞肺癌由来のEGFR遺伝子野生型を有するH1666細胞株、EGFR遺伝子のL858R変異を有するNCI-H3255細胞株及びL858R変異とT790M変異を有するNCI-H1975細胞株の増殖を抑制した^21),22)。