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1. 9.1.1 食事摂取不良等により栄養状態が不良の患者

   低フェニルアラニン血症の発現に注意すること。

2. 9.1.2 サプロプテリン塩酸塩に対し過敏症の既往歴のある患者

   過敏症の発現に注意すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行は不明であるが、サプロプテリンを用いた動物実験において、テトラヒドロビオプテリン（BH₄）は乳汁中へ移行することが報告されている。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 14.1.1 本剤は再分包せず、分包品のまま交付すること。
2. 14.1.2 患者に以下の服用方法を説明すること。
   • 本剤は顆粒のまま服用せず、水若しくはリンゴジュース又は柔らかい食べ物（リンゴソース又はイチゴジャム）に混ぜて服用すること。
   • 体重16kg以下の患者は、本剤250mg分包を使用する場合は1包あたり9mL、1000mg分包を使用する場合は1包あたり36mLの水又はリンゴジュースを本剤に加えて均一に混ぜ、指示された量を経口投与用シリンジで量り取り、服用すること。
   • 体重16kgを超える患者は、本剤250mg分包を使用する場合は1包あたり10mL、1000mg分包を使用する場合は1包あたり20mLの水又はリンゴジュースを本剤に加えて混ぜ、服用すること。水又はリンゴジュースの代わりに、服用する全量を大さじ2杯分の柔らかい食べ物（リンゴソース又はイチゴジャム）に混ぜて、服用することもできる。
   • 本剤を水などと混合した後は、25℃以下で保存した場合は6時間以内、冷蔵（2～8℃）で保存した場合は24時間以内に服用すること。保存後に服用する場合は、再度混合してから服用すること。
   • 混合後の残薬は廃棄すること。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 健康成人

      日本人健康成人に本剤20、40、60mg/kgを食後に単回投与したときのセピアプテリン及びBH₄の薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。また、外国人健康成人3例にサプロプテリン20mg/kgを単回投与したときのBH₄のC_max（幾何平均値）は80.29ng/mL、AUC_last（幾何平均値）は603.7ng・h/mL、t_max（中央値）は2.0時間、消失半減期（幾何平均値）は5.3時間であった²⁾。

      表1　日本人健康成人に本剤を単回投与したときの薬物動態パラメータ

      用量 （mg/kg）	例数	Cmax （ng/mL）	AUClast （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
      セピアプテリン
      20	6	2.33 （29.2）	11.1 （39.3）	4.50 ［3.00, 5.00］	－
      40	6	3.33 （11.4）a）	15.3 （34.3）a）	3.02 ［2.02, 5.02］a）	－
      60	6	4.66 （33.8）	22.8 （53.0）	4.00 ［2.00, 5.00］	3.46b）
      BH4
      20	6	476 （20.8）	2920 （19.2）	5.00 ［4.00, 5.00］	6.31 （12.2）c）
      40	6	552 （27.5）a）	3420 （23.1）a）	5.00 ［4.05, 5.02］a）	6.79 （20.8）d）
      60	6	511 （11.7）	3280 （7.2）	4.00 ［3.00, 5.00］	6.66 （21.8）a）
      幾何平均値（幾何CV%）、tmax：中央値［範囲］、2例以下は個別値、－：算出なし a）4例、b）1例、c）5例、d）3例

   2. (2) フェニルケトン尿症患者

      フェニルケトン尿症患者に本剤を経口投与したときの国際共同第Ⅲ相試験の投与1日目におけるセピアプテリン及びBH₄の薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。

      表2　フェニルケトン尿症患者に本剤を投与したときの薬物動態パラメータ^a）（投与1日目）

      用量 （mg/kg）	年齢	例数	Cmax （ng/mL）	AUC0-24h （ng・h/mL）
      セピアプテリン
      7.5	6カ月未満	1	1.21	－
      30	1～2歳未満	5	3.33, 13.6b）	－
      60	2～6歳未満	7	1.54（17.2）c）	2.81, 9.25b）
      	6～12歳未満	4	2.57（103）	10.9（221）
      	12～18歳未満	7	2.64（74.4）d）	12.1（78.1）d）
      	18歳以上	20	2.31（47.2）e）	12.9（81.2）f）
      BH4
      7.5	6カ月未満	1	207	－
      15	6～12カ月未満	1	248	2410
      30	1～2歳未満	5	194（40.1）	1710（34.6）g）
      60	2～6歳未満	6	270（59.0）h）	2580（54.3）h）
      	6～12歳未満	4	392（49.1）	3430（43.8）
      	12～18歳未満	7	298（88.2）d）	2260（116）d）
      	18歳以上	20	436（40.4）	3520（44.2）
      幾何平均値（幾何CV%）、2例以下は個別値、－：算出なし a）本剤15mg/kg投与時に血漿中セピアプテリン濃度は定量下限未満であり、薬物動態パラメータの算出は困難であった。 b）2例、c）3例、d）6例、e）19例、f）17例、g）4例、h）5例

2. 16.1.2 反復投与

   外国人健康成人に本剤60mg/kgを1日1回高脂肪食と7日間反復経口投与したときのセピアプテリン及びBH₄の薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

   表3　外国人健康成人に本剤60mg/kgを反復投与したときの薬物動態パラメータ

   評価時点	例数	Cmax （ng/mL）	AUCa） （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   セピアプテリン
   1日目	6	2.50 （41）	20.32 （32.8）	4.00 ［2.00, 4.00］	17.40b）
   7日目	6	2.72 （27）	15.20 （38.0）	3.00 ［1.98, 4.00］	3.90b）
   BH4
   1日目	6	577.90 （29.4）	4538 （27.1）c）	4.00 ［4.00, 8.03］	3.76 （16）
   7日目	6	646.06 （35.8）	4518 （45.8）	4.00 ［3.98, 4.03］	3.38 （13）
   幾何平均値（幾何CV%）、tmax：中央値［範囲］、2例以下は個別値 a）セピアプテリンはAUClast、BH4は1日目がAUCinf、7日目がAUC0-24h b）1例、c）5例

1. 16.2.1 食事の影響

   外国人健康成人14例に本剤60mg/kgを空腹時及び高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、セピアプテリンのC_max及びAUC_0-24hの幾何平均値の比（高脂肪食摂取時/空腹時）は1.10及び1.97、BH₄のC_max及びAUC_0-24hの幾何平均値の比（高脂肪食摂取時/空腹時）は2.21及び2.84であった⁴⁾。

セピアプテリン（0.1～10μmol/L）のヒト血漿タンパク結合率は0.0～31.4%であった（in vitro）⁵⁾。
フェニルケトン尿症患者等326例から得られた血漿中BH₄濃度に基づく母集団薬物動態解析の結果、BH₄の見かけの分布容積は5695Lと推定された⁶⁾。

セピアプテリンは、セピアプテリン還元酵素又はカルボニル還元酵素によりジヒドロビオプテリン（BH₂）に変換され、BH₂はジヒドロ葉酸還元酵素によりBH₄に変換される⁷⁾。
外国人健康成人8例に本剤の¹⁴C標識体4000mg^注2)を経口投与したとき、本剤投与後24時間までに、血漿中代謝物としてBH₄、BH₂に加え、主にジヒドロキサントプテリンが同定された⁸⁾。

外国人健康成人8例に本剤の¹⁴C標識体4000mg^注2)を経口投与したとき、投与後240時間までの尿中及び糞中放射能の累積排泄率（平均値）は投与放射能の6.71%及び26.2%であった⁹⁾。

外国人健康成人29例に本剤20mg/kgとクルクミン（BCRP阻害薬）2gを単回併用投与したとき、セピアプテリン及びBH₄のC_max及びAUC_lastの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は、セピアプテリンでは1.14及び1.36、BH₄では1.24及び1.20であった。また、本剤60mg/kgとロスバスタチン（BCRP基質）10mgを単回併用投与したとき、ロスバスタチンのC_max及びAUC_lastの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は1.13及び1.02であった¹⁰⁾。

1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験¹¹⁾

   フェニルケトン尿症患者157例（1～61歳）を対象として、パート1では、本剤7.5mg/kg（6カ月未満）、15mg/kg（6カ月以上1歳未満）、30mg/kg（1歳以上2歳未満）又は60mg/kg（2歳以上）を非盲検下で1日1回14日間、食後または食事とともに経口投与した。本剤投与後の血中フェニルアラニン濃度（投与5、10及び14日目の平均値）のベースライン（パート1の本剤投与開始前日及び開始日の平均値）からの低下率が15%以上の患者の割合は73.1%（114/156例）であった。
   本剤投与後の血中フェニルアラニン濃度のベースラインからの低下率が15%以上であった2歳以上の患者がパート2に移行し、本剤又はプラセボを二重盲検下で1日1回6週間（本剤の用量は投与開始後1、2週は20mg/kg、3、4週は40mg/kg、5、6週は60mg/kg）、食後または食事とともに経口投与した（プラセボ群：54例、本剤群：56例）。パート2に移行した治験参加者のうち、パート1で本剤投与後の血中フェニルアラニン濃度のベースラインからの低下率が30%以上であった患者（プラセボ群：49例、本剤群：49例）を有効性の主要解析対象集団とした。当該集団における主要評価項目であるパート2の平均血中フェニルアラニン濃度のベースラインからの変化量は表4のとおりであり、本剤のプラセボに対する優越性が検証された。

   表4　ベースラインから投与6週時までの平均血中フェニルアラニン濃度の変化量

   	プラセボ群 （49例）	本剤群 （49例）
   ベースラインa）	654.04±261.54	646.11±253.01
   投与5週時及び投与6週時の平均値	637.85±259.89	236.04±174.94
   ベースラインからの変化量	-16.19±198.64	-410.07±204.44
   プラセボ群との群間差b）	-395.87［-463.07, -328.66］
   p値b）	p＜0.0001
   単位：μmol/L、平均値±標準偏差、群間差は最小二乗平均［95%信頼区間］ 中間事象（併用禁止薬の使用または食事の改善、及び治験薬の投与中止）後に測定されたデータも解析に含めた。 a）パート2の本剤投与開始前日及び開始日の血中フェニルアラニン濃度の平均値 b）パート2のベースライン時の血中フェニルアラニン濃度（連続量）、パート1のベースライン時の血中フェニルアラニン濃度（600μmol/L未満、600μmol/L以上）、投与群、時点及び時点と投与群の交互作用を固定効果、治験参加者を変量効果としたMMRMにより算出、有意水準両側5%

   また、主要解析対象集団における各用量での血中フェニルアラニン濃度のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、本剤20mg/kg投与時（投与1週時及び投与2週時の平均値）で-341.18±226.18μmol/L、本剤40mg/kg投与時（投与3週時及び投与4週時の平均値）で-406.88±199.26μmol/Lであった。
   パート1における副作用の発現割合は17.8%（28/157例）であり、主な副作用は下痢3.8%（6/157例）、変色便2.5%（4/157例）、嘔吐1.9%（3/157例）、上腹部痛1.9%（3/157例）、悪心1.9%（3/157例）であった。
   パート2における副作用の発現割合はプラセボ群で11.1%（6/54例）、本剤群で10.7%（6/56例）であり、本剤群における主な副作用は変色便3.6%（2/56例）であった。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験³⁾

   海外第Ⅲ相試験から移行したフェニルケトン尿症患者、及び本試験から参加したフェニルケトン尿症患者の合計223例（0.2～55歳）に、本剤7.5mg/kg（6カ月未満）、15mg/kg（6カ月以上1歳未満）、30mg/kg（1歳以上2歳未満）又は60mg/kg（2歳以上）を非盲検下で1日1回、食後または食事とともに経口投与した。本剤に対する反応性を確認する期間において、本剤投与により血中フェニルアラニン濃度が360μmol/L未満となった患者を有効性の主要解析対象集団とし、血中フェニルアラニン濃度に応じ、食事からのフェニルアラニン摂取量を調節（300μmol/L未満の場合は増量）した。主要評価項目であるベースラインから投与26週時までの食事性フェニルアラニン摂取量の変化量及び血中フェニルアラニン濃度の変化量は表5のとおりであった。

   表5　ベースラインから投与26週時までの食事性フェニルアラニン摂取量及び血中フェニルアラニン濃度の変化量

   	食事性フェニルアラニン摂取量 （mg/kg/日）	血中フェニルアラニン濃度 （μmol/L）
   ベースラインa）	28.52±18.17 （117例）	186.94±74.21 （117例）
   投与26週時	63.49±40.57 （93例）	355.51±234.76 （92例）
   ベースラインからの変化量	36.85±36.91	170.63±235.20
   変化量の最小二乗平均 ［95%信頼区間］	36.84 ［31.64, 42.04］b）	－
   平均値±標準偏差、－：未算出 a）食事性フェニルアラニン摂取量：1カ月の本剤投与期間における1日あたりの食事性フェニルアラニン摂取量（mg/kg/日）の平均値 血中フェニルアラニン濃度：1カ月の本剤投与期間における本剤投与5、10、及び14日後の平均血中フェニルアラニン濃度 b）ベースライン時のフェニルアラニン摂取量及び週を固定効果、治験参加者を変量効果としたMMRMにより算出

   2025年2月4日のデータカットオフ時点での副作用の発現割合は26.9%（60/223例）であり、主な副作用は下痢7.2%（16/223例）、変色便7.2%（16/223例）、頭痛6.7%（15/223例）、嘔吐2.2%（5/223例）、便秘2.2%（5/223例）、倦怠感2.2%（5/223例）であった。

セピアプテリンは、BH₄の内因性前駆体である。
セピアプテリンは、細胞内でBH₄に変換され、フェニルアラニン水酸化酵素の補酵素として作用する。また、セピアプテリン及びBH₄は、フェニルアラニン水酸化酵素の薬理学的シャペロンとしても作用し、フェニルアラニン水酸化酵素の安定性を増加させる可能性がある。

本剤をフェニルケトン尿症モデルマウスに経口投与したところ、フェニルアラニン水酸化酵素の活性が上昇し、血中フェニルアラニン濃度が低下した。