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1. 9.1.1 全身消耗性疾患を有する患者

   症状がさらに悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 心・脳血管障害のある患者

   症状がさらに悪化するおそれがある。

1. 9.2.1 腎に重篤な合併症を有する患者

   投与しないこと。腎障害を増悪させるおそれがある。,,,

2. 9.2.2 腎障害のある患者（腎に重篤な合併症を有する患者を除く）

   腎障害を増悪させるおそれがある。,,

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   肝障害を増悪させるおそれがある。

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• 〈食道静脈瘤出血の止血及び食道静脈瘤の硬化退縮、胃静脈瘤の退縮〉

  小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• *〈静脈奇形の硬化退縮〉

  低出生体重児、新生児、乳児及び3歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

用量に注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック（0.1%未満）

   ,,

2. 11.1.2 *急性腎障害（0.1%未満）

   本剤の内皮細胞傷害作用により溶血があらわれ、急性腎障害に至るおそれがあるので、患者の全身状態を十分に観察し、本剤投与後に血尿等の溶血を示唆する所見が認められた場合には、人ハプトグロビンの投与を行うなど、直ちに適切な処置を行うこと。また、定期的に血液検査などを行うこと。,,,,

3. 11.1.3 播種性血管内凝固症候群（DIC）（0.1%未満）

   ,

4. 11.1.4 肝性昏睡（頻度不明）

   定期的に血液検査などを行うこと。

5. 11.1.5 重篤な血栓症

   門脈血栓（1%未満）、肺梗塞（頻度不明）、脳血管障害（頻度不明）があらわれることがあるので、投与に際しては本剤の標的とする部位以外への流出に注意するとともに、施行後は患者の状態を十分に観察すること。

6. 11.1.6 食道穿孔（頻度不明）

   食道静脈瘤出血の止血及び食道静脈瘤の硬化退縮を目的として本剤を使用する場合には、食道穿孔があらわれることがあるので、食道静脈瘤外注入とならないよう注意するとともに、施行後は患者の状態を十分に観察すること。,

7. 11.1.7 胃潰瘍（0.1%未満）

   重篤な胃潰瘍（巨大胃潰瘍）があらわれることがある。

8. 11.1.8 急性呼吸窮迫症候群、肺水腫（頻度不明）

   急速に進行する呼吸困難、低酸素血症、胸部X線による両側性びまん性肺浸潤陰影が認められた場合には、呼吸管理、循環管理等の適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤は注射用水又は血管造影用X線造影剤と混和後すみやかに使用すること。
2. 14.1.2 細菌の汚染を避けるため、調製は使用直前に行い、使用後の残液は再使用しないこと。
3. 14.1.3 低温条件下で保存後に調製すると溶解に時間を要し、また、血管造影用X線造影剤との配合でもヨード含有量が多いものほど溶解に時間を要することが確認されている。
4. 14.1.4 溶液の調製方法及び使用方法
   1. (1) 本剤のバイアルのフリップオフキャップを外し、ゴム栓表面をアルコール綿で清拭する。次いで、希釈剤として10mLの注射用水又は血管造影用X線造影剤を注射筒に取り、ゴム栓の中心部に注射針を垂直に刺入してバイアル内に注入する。
   2. (2) *注入後、水平方向に振って均一に溶解していることを確認した上で使用すること。希釈剤としての適否は以下のとおりである。

      希釈剤の種類		希釈剤としての適否
      注射用水		適
      生理食塩液		不適※
      血管造影用X線造影剤	イオパミドール製剤 （ヨード含有量：300、370mg/mL）	適
      	イオヘキソール製剤 （ヨード含有量：300、350mg/mL）	適
      	イオベルソール製剤 （ヨード含有量：320、350mg/mL）	不適※
      	イオメプロール製剤 （ヨード含有量：300、350、400mg/mL）	適
      	イオプロミド製剤 （ヨード含有量：300、370mg/mL）	不適※※
      ※白濁したり又は粘度が低下しないことがあるので使用しないこと1)。 ※※白濁することがあるので使用しないこと。

   3. (3) 本剤は、調製時の振盪によって溶液中に微細な気泡が分散した状態となるが、1～3分の静置で気泡が溶液の表面に集結するので、表面の気泡を避けるように注意して注射筒に吸引する。

• 〈効能共通〉
  1. 14.2.1 注入量は必要最小限にとどめること。
  2. 14.2.2 ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用した場合、そのコネクター部分にひび割れが発生し、血液及び薬液漏れ、空気混入等の可能性があるので注意すること。
• 〈食道静脈瘤出血の止血及び食道静脈瘤の硬化退縮〉
  1. 14.2.3 食道静脈瘤の周囲には使用しないこと。,
• 〈胃静脈瘤の退縮〉
  1. 14.2.4 静脈から逆行性に胃静脈瘤の排血路にバルーン付きカテーテルを挿入し、バルーンを拡張させて排血路を閉塞させ、カテーテルを通じ、透視下に胃静脈瘤内を充填できるまで本剤を注入する。
  2. 14.2.5 本剤を胃静脈瘤に対してバルーン閉塞下に注入する前に、他の排血路を血管塞栓用コイル等にて塞栓し、可能な限り本剤が流出しないように注意すること。
  3. 14.2.6 本剤を胃静脈瘤内に注入した後はバルーンを拡張させたまま一定時間保持すること。

• 〈食道静脈瘤出血の止血及び食道静脈瘤の硬化退縮〉
  1. 15.1.1 内視鏡的食道静脈瘤硬化療法後に食道癌の発現が報告されている。

³H-オレイン酸及び¹⁴C-エタノールアミンで二重標識した本剤をラットに静脈内投与した。³Hは主に肝、副腎、心及び脂肪組織に、¹⁴Cは主に肝、腎、副腎及び顎下腺に高い分布を示した²⁾。

³H-オレイン酸及び¹⁴C-エタノールアミンで二重標識した本剤をラットに静脈内投与した。本剤は投与後直ちにオレイン酸とエタノールアミンに分離し、血漿中のオレイン酸及びエタノールアミンは半減期が各々40.4分、8.6分とすみやかに消失するが、放射能濃度は代謝物により多峰性の推移を示し、半減期は³Hが74.6時間、¹⁴Cが100.9時間であった²⁾。

³H-オレイン酸及び¹⁴C-エタノールアミンで二重標識した本剤をラットに静脈内投与した。主排泄経路は³Hでは尿、糞に、¹⁴Cは呼気と尿で、投与後168時間までに³Hは78.2%が、また、¹⁴Cは67.2%が排泄された²⁾。

• 〈食道静脈瘤の止血及び食道静脈瘤の硬化退縮〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     食道静脈瘤患者の急性出血例、内視鏡ステージ分類Ⅱ～Ⅳの出血既往例及び非出血既往例50例を対象に臨床試験を実施した。本剤を注射用水又は血管造影剤で5%溶液として、単独投与時は4～18mL、ポリドカノール製剤との併用投与時は1～20mLを投与した。

     1. (1) 止血効果

        急性出血例10例はいずれも1週間以上の止血効果が認められた。

     2. (2) 内視鏡判定

        最終投与1～3カ月後及び6カ月後に効果判定されたものは各々42例及び37例で、すべての症例は有効以上の結果であった。

        内視鏡判定における効果

        評価時期	著効例数（%）	有効例数（%）	計例数（%）
        1～3カ月後 6カ月後	32（76.2） 20（54.1）	10（23.8） 17（45.9）	42（100） 37（100）

     3. (3) 治療後出血の有無

        最終投与後長期間にわたる出血の有無を観察し得た46例のうち、6カ月以上出血を認めなかったものを著効、3カ月間にわたり出血を認めなかったものを有効と判定すると有効以上は39例（84.8%）であった。
        副作用発現頻度は22.0%（11/50例）で、主な副作用は食道狭窄10%（5例）、胸水貯留8%（4例）等であった^3),4)。

• 〈胃静脈瘤の退縮〉
  1. 17.1.2 国内臨床試験

     胃静脈瘤患者45例を対象に医師主導臨床試験を実施した。本剤を血管造影剤で5%溶液として、胃静脈瘤内に注入した（1治療あたりの総注入量0.4mL/kg以内）。

     1. (1) 内視鏡的判定

        バルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術実施後3カ月（治験終了時）の観察が実施された44例のうち、中央判定に基づく胃静脈瘤消失（レベル4）の割合は79.5%（35/44例）であった。

        中央判定に基づく内視鏡的胃静脈瘤消失（44例）

        レベル1（%）	レベル2（%）	レベル3（%）	レベル4（%）
        1（2.3）	0（0.0）	8（18.2）	35（79.5）
        効果のレベル 1：胃静脈瘤の高さに変化なし、2：胃静脈瘤の高さが治療前の1/2程度に縮小、3：胃静脈瘤の高さが治療前の1/3程度（またはそれ以下）に縮小、4：胃静脈瘤が消失

     2. (2) 腹部造影CT検査

        胃静脈瘤の完全血栓化（レベル4）の割合は、バルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術実施後1週間以内の時点では44例中31例（70.5%）であり、3カ月後（治験終了時）では43例中40例（93.0%）であった。

        胃静脈瘤完全血栓化（44例）

        評価時期	レベル1（%）	レベル2（%）	レベル3（%）	レベル4（%）
        1週間以内 （44例）	2（4.5）	0（0.0）	11（25.0）	31（70.5）
        治験終了時 （43例）	1（2.3）	1（2.3）	1（2.3）	40（93.0）
        効果のレベル 1：胃静脈瘤の血流に変化なし、2：胃静脈瘤の50%未満に血栓化がみられる、3：胃静脈瘤の50%以上に血栓化がみられる、4：胃静脈瘤に血流が全くみられない（完全血栓化）

        副作用発現頻度は97.8%（44/45例）で、主な副作用は、血尿51.1%（23例）、発熱44.4%（20例）、溶血35.6%（16例）、腹痛22.2%（10例）等であった⁵⁾。

• 〈静脈奇形の硬化退縮〉
  1. 17.1.3 *国内臨床試験

     切除困難な静脈奇形と診断された患者44例（嚢胞性病変22例（15歳未満10例）、びまん性病変22例（15歳未満9例））を対象に、医師主導治験（非盲検非対照試験）を実施した。本剤を注射用水又は血管造影用X線造影剤で5%溶液として、静脈奇形病変内に注入した（1治療あたり0.4mL/kg以内、最大投与量は30mL）。なお、びまん性病変例では、初回治療から4週間が経過しても疼痛等の症状の改善が乏しく、かつ治験担当医師が治療上必要と判断した場合は、初回治療から3カ月以内に本薬による追加治療（1回）の実施が可能とされたが、追加治療を実施した症例はいなかった。
     主要評価項目である3カ月後の標的病変の体積がベースライン（投与前）から20%以上縮小した被験者の割合は、嚢胞性病変例72.7%（16/22例）、びまん性病変例45.5%（10/22例）であった。嚢胞性病変例では事前に規定した閾値である20%を統計学的に有意に上回った（p<0.001、二項検定、有意水準片側2.5%）。なお、びまん性病変例では有効性に関する閾値は事前に規定されなかった⁶⁾。

     標的病変の体積が20%以上縮小した被験者

     病変	例数	20%以上縮小した被験者	95%信頼区間	p値
     嚢胞性病変	22	16（72.7%）	51.85－86.85	<0.001
     びまん性病変	22	10（45.5%）	26.92－65.34	0.006
     95%信頼区間はWilsonのスコア法によって算出

     副作用発現頻度は、嚢胞性病変例では86.4%（19/22例）、びまん性病変例では100%（22/22例）であった。主な副作用は、嚢胞性病変例では疼痛54.5%（12例）、ヘモグロビン尿40.9%（9例）、腫脹22.7%（5例）、発熱13.6%（3例）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加13.6%（3例）等であり、びまん性病変例では疼痛86.4%（19例）、ヘモグロビン尿63.6%（14例）、腫脹27.3%（6例）、皮下出血18.2%（4例）、感覚鈍麻13.6%（3例）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加13.6%（3例）、尿潜血陽性13.6%（3例）等であった⁶⁾。

本剤は血管の内皮細胞を速やかに破壊させ、その部位へのフィブリン、血小板及び赤血球の沈着、集積を起こすことによって血栓を形成させる（血液凝固系は関与していない）。内皮細胞破壊は細胞膜の可溶化や透過性亢進という機序の強い細胞溶解作用で起こる。赤血球膜障害作用も同様の機序による。静脈瘤の消失機序としては、閉塞血栓による静脈瘤の虚脱及び血栓の器質化による瘤の縮小である。

1. 18.2.1 ラット大動脈の血管内皮細胞にみられる網目構造（銀染色法）は、本剤を30秒間接触させた場合、0.3%液でほとんどが破壊され、1%以上の濃度では完全に破壊された（in vivo）⁷⁾。
2. 18.2.2 ラット大腿静脈の血流を一過性に遮断した実験モデルに本剤を注入し、30秒後に血流を再開し、その直後、6時間後及び24時間後の血管内皮細胞に対する影響を組織学的に検討した。投与部位ではいずれも血管内皮細胞の剥離が認められたが、それ以外の部位（心臓、肺、脳）ではいずれの時期においても血管内皮細胞の傷害は認められなかった（in vivo）⁷⁾。
3. 18.2.3 ヒト培養内皮細胞に対する細胞溶解作用が認められ、それらの作用は濃度依存的であった（in vitro）⁸⁾。

麻酔イヌの皮静脈の両端を止め、血液を除き本剤の5%液5mLを注入し接触させると、30秒後に内皮細胞は消失した。血流再開5分後には接触部位にフィブリン及び血小板の沈着が、2時間後にはさらに赤血球の沈着・集積がみられ、6時間後には壁在血栓が、24時間後には完全閉塞性血栓が形成され、その後4週間の観察で血栓は器質化した（in vivo）⁷⁾。