医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 子宮内膜症のある患者

   症状が増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 子宮筋腫のある患者

   子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

3. 9.1.3 高血圧、心疾患又はその既往歴のある患者

   エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 片頭痛、てんかんのある患者

   観察を十分に行うこと。症状を悪化させることがある。

5. 9.1.5 糖尿病患者

   十分管理を行いながら使用すること。耐糖能を低下させるおそれがある。

6. 9.1.6 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

   症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 術前又は長期臥床状態の患者

   血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。,

8. 9.1.8 全身性エリテマトーデスの患者

   症状を悪化させるおそれがある。

9. 9.1.9 ポルフィリン症の患者

   症状を悪化させるおそれがある。

10. 9.1.10 重篤な高トリグリセリド血症の患者

    急性膵炎を発症するおそれがある。

1. 9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者

   エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   肝障害を悪化させることがある。

• **〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
  1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
• **〈効能共通〉
  1. 9.5.2 卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の癌性変化を示唆する結果が報告されている。また新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の癌性変化を認めたとの報告がある。

授乳中の女性には投与しないこと。ヒトにおいて、母乳中への移行が報告されている。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。なお、臨床試験では75歳を超える高齢者は除外されている。

1. 11.1.1 静脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎（いずれも頻度不明）

   ,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 ホルモン補充療法（HRT）と子宮内膜癌の危険性

   卵胞ホルモン剤を長期間（約1年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（1～5年間で2.8倍、10年以上で9.5倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して0.8倍）との疫学調査の結果が報告されている¹⁾。

2. 15.1.2 HRTと乳癌の危険性
   1. (1) 米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（Women's Health Initiative（WHI）試験）の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある²⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.80）との報告がある^3),4)。
   2. (2) 英国における疫学調査（Million Women Study（MWS））の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（1年未満：1.45倍、1～4年：1.74倍、5～9年：2.17倍、10年以上：2.31倍）との報告がある⁵⁾。
3. 15.1.3 HRTと冠動脈性心疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始1年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある⁶⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.91）との報告がある³⁾。

4. 15.1.4 HRTと脳卒中の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある⁷⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.37）との報告がある^3),8)。

5. 15.1.5 HRTと認知症の危険性

   米国における65歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（WHI Memory Study（WHIMS））の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある⁹⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.49）との報告がある¹⁰⁾。

6. 15.1.6 HRTと卵巣癌の危険性
   1. (1) 卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている^11),12),13)。
   2. (2) 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.58）との報告がある¹⁴⁾。
7. 15.1.7 卵胞ホルモン剤の長期投与により、肝腫瘍が発生したとの報告がある。
8. 15.1.8 高用量の卵胞ホルモン剤の投与により、プロラクチン分泌性の下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）が増大したとの報告がある。
9. 15.1.9 HRTと胆のう疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆のう疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.59）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆のう疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.67）との報告がある¹⁵⁾。

10. 15.1.10 **更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症における黄体ホルモン剤の併用投与については、以下のいずれかの方法で行うことが望ましい。

    〈参考〉

    1. (1) 持続的投与
       連続して本剤と黄体ホルモン剤を投与する。
    2. (2) 周期的投与
       黄体ホルモン剤を併用して毎月12～14日間投与する。
11. 15.1.11 **調節卵巣刺激の前周期に低用量黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤を投与した場合の生産率や継続妊娠率は、投与しなかった場合と比較して低かったとの報告がある¹⁶⁾。
12. 15.1.12 **ホルモン補充周期での凍結融解胚移植は自然排卵周期での凍結融解胚移植と比較して妊娠率及び生産率が低く、流産率が高かったとの報告がある¹⁷⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   閉経後の健康女性10例に、エストラジオール（E2）1.0mgを単回経口投与したとき、E2は経口投与後2時間以内に速やかに吸収され、血漿中E2濃度は投与後6～8時間後に最高血漿中濃度（Cmax）に達した。その後12時間後までその血漿中濃度はほぼ一定であった。また、血漿中エストロン（E1）濃度の経時的変化はE2で認められたものと類似していた¹⁸⁾。

   測定物質	Cmax （pg/mL）	tmax（h）	AUC（0-48h） （ng・h/mL）	t1/2（h）
   E2（10例）	37.2±13.0	8.1±6.9	1.01±0.49	23.9±10.7
   E1（10例）	193.1±72.0	4.8±2.5	4.22±1.55	17.2±6.8
   算術平均値±標準偏差 tmax：最高血漿中濃度到達時間、AUC：血漿中濃度曲線下面積、t1/2：消失半減期

2. 16.1.2 反復投与

   閉経後の健康女性9例にE2 1.0mgを1日1回28日間反復経口投与したとき、血漿中E2濃度は投与開始後第17日目までに定常状態に達し、定常状態のE2の血漿中平均トラフ濃度は約30pg/mLであった。28日間反復経口投与した場合のE2の蓄積係数は2.2であった。血漿中E1濃度は、血漿中E2濃度と類似した血漿中濃度推移を示した¹⁹⁾。

   	測定物質	投与第1日目 〈初回投与〉	投与第28日目 〈最終投与〉
   Cmax （pg/mL）	E2（9例）	33.08±16.33	57.66±17.20
   	E1（9例）	197.99±57.38	485.60±175.81
   tmax （h）	E2（9例）	6.22±3.23	4.44±1.94
   	E1（9例）	6.22±2.73	4.22±1.56
   AUC（0-12h） （pg・h/mL）	E2（9例）	276.10±99.46	576.50±187.02
   	E1（9例）	1660±560	4300±1610
   算術平均値±標準偏差

   更年期障害及び卵巣欠落症状を有する患者にエストラジオール（E2）0.5mg及び1.0mgを1日1回、8週間反復経口投与したとき、平均血清中E2濃度は0.5mg投与群（72例）で投与前値（3.10pg/mL）から投与8週後（又は中止時）で21.41pg/mL、1.0mg投与群（71例）で投与前値（2.25pg/mL）から44.95pg/mLに上昇した²⁰⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   エストラジオール錠0.5mg「F」とジュリナ錠0.5mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エストラジオールとして0.5mg）日本人閉経後健康女性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ΔAUC、ΔCmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²¹⁾。
   血漿中濃度並びにΔAUC、ΔCmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   

   薬物動態パラメータ（単回経口投与）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	ΔAUCt※ （pg・hr/mL）	ΔCmax※ （pg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   エストラジオール錠0.5mg「F」	427.29±160.04	18.44±7.42	4.46±4.75	13.05±3.15
   ジュリナ錠0.5mg	432.73±142.73	18.30±6.29	4.02±4.38	13.74±4.21
   （mean±S.D.,n=25） ※血漿中エストラジオール濃度及び薬物動態パラメータの算出には、投与前の血漿中エストラジオール濃度（内因性エストラジオール濃度）を差し引いた値を用いた。

• 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状〉
  1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験

     更年期障害及び卵巣欠落症状を有する患者211例にプラセボ、エストラジオール0.5mg及び1.0mgを1日1回、8週間反復経口投与した無作為化二重盲検試験において、投与8週後（又は中止時）の血管運動神経症状（Hot flush、発汗）及び腟乾燥感の各症状は、プラセボに比して0.5mg群及び1.0mg群で有意に改善した。また、投与8週後（又は中止時）のHot flushの1日平均回数の投与前値からの減少率は、0.5mg群で79.6%、1.0mg群で82.5%であり、プラセボ群の57.9%と比して有意差が認められた²²⁾。
     
     副作用（臨床検査値異常を含む）はエストラジオール0.5mgあるいは1.0mg投与した143例中44例（30.8%）に認められた。主な副作用は、性器分泌物24例（16.8%）、乳房腫脹9例（6.3%）、腹痛7例（4.9%）、性器出血6例（4.2%）、腹部膨満6例（4.2%）等であった²³⁾。

• 〈閉経後骨粗鬆症〉
  1. 17.1.2 国内後期第Ⅱ/Ⅲ相試験

     自然閉経又は両側卵巣摘出に伴う骨粗鬆症患者309例（子宮摘出例を含む）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検試験（基礎治療薬としてカルシウム500mg、ビタミンD3 200IU/日を全例投与）において、エストラジオール1.0mg含有製剤を投与した患者（下表脚注参照）の腰椎骨密度はプラセボ対照群に比して有意に増加した（下表参照）。骨代謝マーカーは閉経前女性の基準値内に回復し、最小有意変化を超える投与前からの変化率を示した^24),25),26)。

     		28週	52週	80週	104週
     腰椎骨密度 （L2-4、DEXA法）	プラセボ投与	+0.80	+0.11	-	-
     	E2 1.0mg投与	+6.16	+7.95	+9.60	+10.15
     ※：子宮を有する患者にエストラジオール1.0mg/レボノルゲストレル0.04mg配合剤、子宮摘出例にエストラジオール1.0mg単剤を投与したときの平均変化率を示す。

     副作用（臨床検査値異常を含む）はエストラジオール1.0mg単剤投与した56例（プラセボからの切り替え症例を含む）中34例（60.7%）に認められた。主な副作用は、乳房不快感12例（21.4%）、乳頭痛8例（14.3%）、性器分泌物5例（8.9%）、乳房痛5例（8.9%）等であった²⁷⁾。

• 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状〉
  1. 18.1.1 卵巣機能の急激な低下に伴いエストロゲンの分泌が低下すると、エストロゲン依存性の機能及び組織の変化が引き起こされる。この持続的なエストロゲン低下による障害の代表的なものとして、のぼせ、発汗などがあげられる。本剤はエストラジオール（E2）を経口投与することにより血中エストロゲン濃度を上昇させ、これらの症状を軽減させる²⁸⁾。
• 〈閉経後骨粗鬆症〉
  1. 18.1.2 閉経に伴うエストロゲンの欠乏により、骨形成を上回る骨吸収の亢進が生じ、骨量が減少する。本剤はE2を経口投与することにより血中エストロゲン濃度を上昇させ、骨密度の減少を抑制させる²⁹⁾。
• 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
  1. 18.1.3 E2による子宮内膜の増殖は、黄体ホルモンにより抑制され、子宮内膜が分泌期像へと変化する。その後、E2及び黄体ホルモンの血中濃度を急激に低下させることにより子宮内膜がはく落し、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期を規定する消退出血が生じる³⁰⁾。
• 〈凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期〉
  1. 18.1.4 ホルモン補充周期において、E2により子宮内膜を肥厚させた後、黄体ホルモンにより子宮内膜を分泌期像へと変化させることで、妊娠の成立及び維持が可能な子宮内膜が形成される³⁰⁾。

E2は腟上皮の角化、腟及び子宮のシアル酸含有量の減少、腟及び子宮重量の増加を引き起こし、黄体化ホルモンや卵胞刺激ホルモンの分泌や排卵及び着床を抑制した²⁸⁾。

1. 18.3.1 ラットに卵巣摘出手術日からE2 1.5μg/kg/日を28日間皮下投与したとき、E2は卵巣摘出による脛骨海綿骨骨密度の減少に対して予防効果を示した³¹⁾。
2. 18.3.2 ラットに卵巣摘出手術日からE2 4μg/kg/日を28日間皮下投与したとき、E2は卵巣摘出による脛骨海綿骨骨密度の減少に対して予防効果を示した³²⁾。
3. 18.3.3 卵巣摘出29日後のラットにE2 5μg/kg/日を24週間皮下投与したとき、E2は卵巣摘出による脛骨及び腰椎海綿骨骨密度の減少に対して治療効果を示した³³⁾。