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1. 9.1.1 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

   症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 術前又は長期臥床状態の患者

   血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。

3. 9.1.3 子宮筋腫のある患者

   子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

4. 9.1.4 子宮内膜症のある患者

   症状が増悪するおそれがある。

5. 9.1.5 心疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   ナトリウム又は体液の貯留があらわれることがある。

6. 9.1.6 てんかん患者

   症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 糖尿病患者

   十分コントロールを行いながら投与すること。

8. 9.1.8 全身性エリテマトーデスの患者

   症状を悪化させるおそれがある。

9. 9.1.9 骨成長が終了していない可能性がある患者、思春期前の患者

   骨端の早期閉鎖、性的早熟をきたすおそれがある。

1. 9.2.1 腎疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   ナトリウム又は体液の貯留があらわれることがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   症状を悪化させるおそれがある。

• 〈無月経、子宮発育不全症〉

  投与中に妊娠することがあってはならないので、適切な非ホルモン法（クナウス－荻野によるリズム法と体温法を除く）による避妊を行うよう注意すること。また治療プランに基づいて（約28日という規則正しい間隔で）消退性出血が起こらない場合は、妊娠を考慮すべきであり、鑑別診断によって、状況が明らかになるまで、投与を中止すること。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊婦の投与を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
2. 9.5.2 卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の癌性変性を示唆する結果が報告されている^1),2)。また、新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の癌性変性を認めたとの報告がある³⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。健康女性で乳汁中へ移行することが認められている。

1. 11.1.1 血栓症（頻度不明）

   長期連用により、血栓症が起こることが報告されている。,,

1. 14.1.1 筋肉内注射にのみ使用すること。
2. 14.1.2 生理的月経の発現に障害を及ぼすような投与を避けること。
3. 14.1.3 筋肉内注射にあたっては、組織、神経等への影響を避けるため以下の点に注意すること。
   • 筋肉内投与はやむをえない場合にのみ、必要最小限に行うこと。なお、特に同一部位への反復注射は行わないこと。また、低出生体重児、新生児、乳児、幼児、小児には特に注意すること。
   • 神経走行部位を避けるよう注意すること。
   • 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合は、直ちに針を抜き、部位を変えて注射すること。

1. 15.1.1 ホルモン補充療法（HRT）と子宮内膜癌の危険性

   卵胞ホルモン剤を長期間（約1年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（1～5年間で2.8倍、10年以上で9.5倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して0.8倍）との疫学調査の結果が報告されている⁴⁾。

2. 15.1.2 HRTと乳癌の危険性
   1. (1) 米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（Women’s Health Initiative［WHI］試験）の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある⁵⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.80）との報告がある^6),7)。
   2. (2) 英国における疫学調査（Million Women Study［MWS］）の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（1年未満：1.45倍、1～4年：1.74倍、5～9年：2.17倍、10年以上：2.31倍）との報告がある⁸⁾。
3. 15.1.3 HRTと冠動脈性心疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始1年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある⁹⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.91）との報告がある⁶⁾。

4. 15.1.4 HRTと脳卒中の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある¹⁰⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.37）との報告がある^6),11)。

5. 15.1.5 HRTと認知症の危険性

   米国における65歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（WHI Memory Study［WHIMS］）の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある¹²⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.49）との報告がある¹³⁾。

6. 15.1.6 HRTと卵巣癌の危険性
   1. (1) 卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている^14),15),16)。
   2. (2) 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.58）との報告がある¹⁷⁾。
7. 15.1.7 HRTと胆嚢疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.59）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.67）との報告がある¹⁸⁾。

エストラジオール吉草酸エステルは筋肉内投与後、徐々に放出され、エストラジオールと吉草酸に分かれる。血中エストラジオールは投与3～5日後に最高濃度に達し、約4～5日の半減期で低下した（外国人データ）^19),20)。

尿中糞便中排泄比は約9：1であった（外国人データ）¹⁹⁾。

1. 18.1.1 エストラジオール吉草酸エステルは体内で代謝されエストラジオールとなり作用する。種々の動物実験でみられたエストロゲン作用はエストラジオールとエストラジオール吉草酸エステル投与後でほとんど等しい¹⁹⁾。
2. 18.1.2 卵巣摘出マウスにおいて腟や子宮重量の用量依存的増加などの作用がみられている。また、ゴナドトロピン抑制作用及び排卵抑制作用を示す¹⁹⁾。