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1. 9.1.1 子宮筋腫のある患者

   定期的に内診や画像診断等の検査を行うなど慎重に投与すること。症状が増悪することがある。

2. 9.1.2 40歳以上の患者（ただし、1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

   一般に心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなる年代であるため、これを助長するおそれがある。,,

3. 9.1.3 乳癌の既往歴のある患者

   乳癌が再発するおそれがある。

4. 9.1.4 乳癌の家族歴又は乳房に結節のある患者

   定期的に乳房検診を行うなど慎重に投与すること。エストロゲン投与と乳癌発生との因果関係についてその関連性を示唆する報告もある。

5. 9.1.5 喫煙者（ただし、35歳以上で1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

   心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,,

6. 9.1.6 肥満の患者

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。

7. 9.1.7 血栓症の家族歴を持つ患者

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。

8. 9.1.8 前兆を伴わない片頭痛のある患者

   脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとの報告がある。

9. 9.1.9 軽度の高血圧(妊娠中の高血圧の既往も含む)のある患者

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。また、症状が増悪することがある。,

10. 9.1.10 耐糖能の低下している患者（糖尿病患者及び耐糖能異常の患者）

    十分コントロールを行いながら投与すること。耐糖能が低下することがある。

11. 9.1.11 ポルフィリン症の患者

    症状が増悪することがある。

12. 9.1.12 てんかん患者

    症状が増悪することがある。

13. 9.1.13 *遺伝性及び後天性血管性浮腫のある患者

    症状が増悪するおそれがある。

14. 9.1.14 心臓弁膜症の患者（ただし、肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者、亜急性細菌性心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者には投与しないこと）

    血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,

15. 9.1.15 心疾患又はその既往歴のある患者

    ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

16. 9.1.16 テタニーのある患者

    症状が増悪することがある。

1. 9.2.1 重篤な腎障害又は急性腎障害のある患者

   投与しないこと。ドロスピレノンのアルドステロン拮抗作用によりカリウム値が上昇するおそれがある。

2. 9.2.2 腎障害のある患者（重篤な腎障害又は急性腎障害のある患者を除く）

   ドロスピレノンのアルドステロン拮抗作用によりカリウム値が上昇するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。エステトロール水和物を用いたラット及びウサギの生殖発生毒性試験では、臨床曝露量未満に相当する用量から胚毒性及び胎児毒性作用が認められている^1),2) 。,,

授乳しないことが望ましい。類薬において、母乳の量的質的低下や母乳中への移行、児において黄疸、乳房腫大が報告されている。

小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 血栓症（四肢、肺、心、脳、網膜等）（頻度不明）

   下肢の急激な疼痛・腫脹、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢の脱力・麻痺、構語障害、急性視力障害等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 外国での疫学調査の結果、静脈血栓症のリスクは、経口避妊剤を服用している女性は服用していない女性に比し、3.0～3.5倍高くなるとの報告がある^3),4),5) 。また、静脈血栓症のリスクは経口避妊剤服用開始の最初の1年間において最も高くなるとの報告がある。さらに、外国での大規模市販後調査の結果、初めて経口避妊剤の服用を開始した時だけでなく、4週間以上の中断後に服用を再開した時又は4週間以上の中断後に別の経口避妊剤へ切り替えた時にも静脈血栓症のリスクが上昇し、そのリスクは服用開始後3ヵ月間が特に高いとの報告がある。
2. 15.1.2 外国での疫学調査の結果、経口避妊剤の服用により乳癌及び子宮頸癌になる可能性が高くなるとの報告がある。
3. 15.1.3 外国で、経口避妊剤を2年以上服用した場合、良性肝腫瘍が10万人当たり3.4人発生するとの報告がある。また、腫瘍の破裂により腹腔内出血を起こす可能性がある。一方、悪性肝腫瘍（肝癌）の発生率は極めて低く、100万人当たり1人に満たない。
4. 15.1.4 外国で、経口避妊剤の服用により全身性エリテマトーデス（SLE）の悪化、アナフィラキシー、溶血性尿毒症症候群（HUS）があらわれたとの報告がある。
5. 15.1.5 外国で、経口避妊剤の服用による角膜厚の変化等によりコンタクトレンズがうまく調整されないため、視力・視野の変化、装用時の不快感等がみられたとの報告がある。

エステトロール水和物及びドロスピレノンを臨床曝露量を超える用量（曝露量としてエステトロールは約20倍、ドロスピレノンは約3.4倍）で反復投与したサルにおいて、心機能や全身への影響を伴わない心室組織学的変化が観察されている⁶⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   健康女性（10名）に本剤を単回経口投与した時の薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった⁷⁾ 。

   	Cmax (ng/mL)	tmax (h)	AUC0-inf (ng・h/mL)	t1/2 (h)
   エステトロール	13.34 ± 6.041	1.38 (0.33 - 2.50)	78.26 ± 33.56	26.26 ± 19.81
   ドロスピレノン	29.81 ± 5.469	1.65 (1.25 - 3.02)	452.3 ± 100.2	31.06 ± 12.41
   平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（範囲）、n=10

2. 16.1.2 反復投与

   健康女性（35例）に本剤を1日1回24日間又は28日間反復投与した時の投与14日目の薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった⁸⁾ 。

   	Cmax (ng/mL)	tmax (h)	AUC0-24 (ng・h/mL)
   エステトロール	26.07 ± 16.07	0.50 (0.25 - 4.00)	81.61 ± 35.45
   ドロスピレノン	57.12 ± 14.70	1.00 (0.50 - 4.00)	546.9 ± 119.3
   平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（範囲）、n=35

健康女性（28例）に本剤を食後投与した時、エステトロールのC_max及びAUC_0-infはそれぞれ絶食下投与の51%及び101%であった。ドロスピレノンのC_max及びAUC_0-infはそれぞれ絶食下投与の75%及び108%であった⁹⁾ （外国人データ）。

In vitro試験において、エステトロールの血漿蛋白結合率は45.4～50.4%であり¹⁰⁾ 、ドロスピレノンの血清蛋白結合率は95～97%であった¹¹⁾ 。

エステトロールの血漿中主代謝物はエステトロール-16-グルクロニドであり、その生成には主にウリジン二リン酸-グルクロン酸転移酵素（UGT）2B7が関与する^12),13) 。エステトロールはin vitroでチトクロームP450（CYP）による顕著な代謝を受けず¹⁴⁾ 、CYP及びUGTの各分子種に対し顕著な阻害を示さなかった^15),16),。ドロスピレノンの血漿中主代謝物は、ラクトン環の開環により生成する酸性型及び4,5-ジヒドロドロスピレノン-3-硫酸である。ドロスピレノンはin vitroでCYP3A4により僅かに代謝される¹⁷⁾ 。

[¹⁴C]-標識エステトロール水和物を健康女性に経口投与後312時間までの放射能排泄率は、尿中に約69%、糞中に約22%であった¹⁸⁾ （外国人データ）。ドロスピレノン及びその代謝産物の排泄は、経口投与後10日以内にほぼ完了し、未変化体としての尿及び糞中への排泄はごくわずかである^11),17) 。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能障害のある成人にエステトロール水和物20mgを単回経口投与した時のC_maxは、肝機能正常者と比較して、軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類A）では1.7倍、中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類B）では1.9倍、また重度肝機能障害者（Child-Pugh分類C）では5.4倍に増加した。AUC_0-infは、軽度肝機能障害者では1.1倍、中等度肝機能障害者では1.03倍、また重度肝機能障害者では1.9倍に増加した¹⁹⁾ （外国人データ）。

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   腎機能障害のある成人にエステトロール水和物20mgを単回経口投与した時のC_maxは、腎機能正常者と比較して、軽度腎機能障害者（eGFR：60mL/min/1.73 m²以上90mL/min/1.73m²未満）では1.1倍、中等度腎機能障害者（eGFR：30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）では1.4倍、また重度腎機能障害者（eGFR：30mL/min/1.73m²未満）では1.6倍に増加した。AUC_0-infは、軽度腎機能障害者では1.4倍、中等度腎機能障害者では2.0倍、また重度腎機能障害者では2.1倍に増加した²⁰⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   月経困難症患者（本剤群：20～49歳、平均34.6歳、プラセボ群：20～49歳、平均32.6歳）を対象とした無作為化プラセボ対照比較試験において、月経困難症スコア合計値^注1) の投与前^注2) から4周期^注3) 投与後までの変化量（平均値±標準偏差）は、本剤群では-2.3±1.59（70例、投与前：4.7±0.89（81例））、プラセボ群では-0.9±1.26（74例、投与前：4.7±0.86（79例））であった。両群間の差（本剤群－プラセボ群）の最小二乗平均値は-1.4（両側95%信頼区間：-1.8～-1.0）であり、本剤のプラセボに対する優越性が検証された［p<0.001、投与群及び月経困難症診断カテゴリー（機能性、器質性）を固定効果、ベースライン観察期の月経困難症スコア合計値を共変量とする共分散分析、LOCF］。投与前から4周期^注3) 投与後までにおける本剤群の副作用は79%（64/81例）に認められ、主な副作用（10%以上）は月経中間期出血60.5%（49例）、重度月経出血14.8%（12例）であった²¹⁾ 。投与前から13周期^注3) 投与後における本剤群の副作用は93.8%（76/81例）に認められ、主な副作用（10%以上）は月経中間期出血79.0%（64例）、重度月経出血23.5%（19例）であった²²⁾ 。

本剤は、排卵抑制作用及び子宮内膜増殖抑制作用により、月経困難症に対して有効性を示すと考えられる。

In vitro受容体結合試験において、エステトロールは、ヒトエストロゲン受容体α及びβに対して選択的な結合親和性を示した²⁵⁾ 。ドロスピレノンは、ヒトプロゲステロン受容体に対してと黄体ホルモンと同程度の結合親和性を²⁶⁾ 、また鉱質コルチコイド受容体に対しても結合親和性を示した¹¹⁾ 。

健康成人女性20例（20～34歳）を対象とした国内第II相試験において、本剤を3周期投与し、3周期目にHooglandスコア^注4) により評価した結果、排卵抑制作用が認められた⁸⁾ 。

健康成人女性20例（20～34歳）を対象とした国内第II相試験において、本剤を3周期投与し、3周期目に経腟超音波検査法により子宮内膜厚を測定した結果、子宮内膜の菲薄化が認められた⁸⁾ 。