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1. 9.1.1 児を望まない無排卵患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。

2. 9.1.2 子宮筋腫のある患者

   子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

3. 9.1.3 子宮内膜症のある患者

   症状が増悪するおそれがある。

4. 9.1.4 乳癌の既往歴のある患者

   乳癌が再発するおそれがある。

5. 9.1.5 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

   症状が増悪するおそれがある。

6. 9.1.6 多嚢胞性卵巣のある患者

   卵巣過剰刺激症候群が起こりやすい。,,

7. 9.1.7 未治療の子宮内膜増殖症のある患者

   子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。

8. 9.1.8 *前立腺肥大のある患者

   アンドロゲン産生を促進するため、症状が増悪するおそれがある。

9. 9.1.9 **本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる患者

   本剤を用いた不妊治療を女性に行う場合、本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断すること。なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること。,,,,

1. 9.3.1 肝障害又は肝疾患のある患者

   投与しないこと。肝障害を悪化させるおそれがある。

2. 9.3.2 肝障害又は肝疾患の既往歴のある患者

   肝障害を悪化させるおそれがある。

• **〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉

  妊娠初期の投与を避けるため、以下の対応を行うこと。,

  • 本剤投与開始前及び次周期の投与前に妊娠していないことを確認すること。
  • 排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発においては、患者に、本剤投与前少なくとも1ヵ月間及び治療期間中は基礎体温を必ず記録させ、排卵誘発の有無を観察すること。
  • 排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発においては、無月経患者には投与前にGestagen testを行い、消退性出血開始日を第1日として5日目に、また投与前に自然出血（無排卵周期症）があった場合はその5日目に投与を開始すること。

投与しないこと。動物試験で胎児毒性並びに催奇形作用が認められている。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

1. 11.1.1 **卵巣過剰刺激症候群（頻度不明）

   本剤を用いた不妊治療により、卵巣腫大、下腹部痛、下腹部緊迫感、腹水、胸水、呼吸困難を伴う卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあり、卵巣破裂、卵巣茎捻転、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症、肺水腫、腎不全等が認められることもある。本剤投与後に卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、重症度に応じて適切な処置を行うこと。重度の卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、入院させて適切な処置を行うこと。,,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 外国で本剤の長期投与により、卵巣腫瘍の発症の危険性を増加させるとの疫学的調査結果が報告されている¹⁾。
2. 15.1.2 血栓症の素因のある患者において、本剤の投与後、脳梗塞、静脈血栓症が発現したとの報告がある^2),3)。,

1. 15.2.1 生後4日のラットにクロミフェン2、4、8mg/kgを経口投与した実験において、10週齢における観察で8mg/kg投与群の雄ラットに精巣及び精巣上体の病理組織学的変化、生殖器重量の減少、全投与群の雌ラットに卵巣及び子宮の病理組織学的変化が認められたとの報告がある⁴⁾。
2. 15.2.2 遺伝毒性に関して、ラットを用いた骨髄小核試験において陽性の結果が報告されている。

消化管から速やかに吸収され、腸肝循環が認められる⁵⁾。血漿中からの消失半減期は5～7日である^6),7)（外国人データ）。

主に肝臓で代謝され、主要代謝物はA環の炭素4位の水酸化体で、クロミフェンクエン酸塩より強い抗エストロゲン活性を持ち⁷⁾、長時間作用する⁵⁾（外国人データ）。

患者6例に、¹⁴C-標識クロミフェンクエン酸塩を経口投与したとき、5日間で平均51%が排泄された。主に糞便中に排泄され、投与後6週間までは糞便中濃度が尿中濃度を超えていた。このことは、未変化体及び代謝物が腸肝循環でゆっくりと排泄されたことを示している⁸⁾（外国人データ）。

• 〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     承認時における一般臨床試験での排卵誘発率を指標とした有効性評価対象例は49例であり、有効率は44.9%（22例）であった⁹⁾。

     表1　臨床成績

     疾患名	有効例数/有効性評価対象例数	有効率（%）
     第1度無月経	9/16	56.3
     第2度無月経	1/17	5.9
     無排卵周期症	12/16	75.0

クロミフェンクエン酸塩は、内因性エストロゲンのレベルが保たれている無排卵症婦人に投与すると、視床下部のエストロゲン受容体に内因性エストロゲンと競合的に結合し、GnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）を分泌させる。その結果、下垂体からFSH（卵胞刺激ホルモン）とLH（黄体形成ホルモン）が分泌され、卵巣を刺激して排卵が誘発される¹⁰⁾。
クロミフェンクエン酸塩は、乏精子症において、視床下部及び下垂体に対して抗エストロゲンとして作用することで、下垂体からFSH及びLH分泌を促進する。その結果、精巣中のライディッヒ細胞及びセルトリ細胞が刺激され、精子形成が誘導されると考えられる¹¹⁾。

クロミフェンクエン酸塩は、ごく弱いエストロゲン作用を有し、そのエストロゲン活性は、エストラジオール-17β（E₂）の1～2%である¹²⁾。
幼若雄性ラットにおいて、クロミフェンクエン酸塩は、0.1～0.5mg/kgの投与量で前立腺腹葉及び精嚢重量を増加させる¹³⁾。また、幼若雄性ラットにおいて、クロミフェンクエン酸塩は、0.3mg/kgの投与量で下垂体FSH含量を増加させる¹⁴⁾。