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1. 9.1.1 うつ病又はうつ状態の患者並びにそれらの既往歴のある患者

   更年期障害様のうつ症状があらわれるおそれがある。

2. 9.1.2 粘膜下筋腫のある患者

   出血症状の増悪、あるいは大量出血のおそれがある。

3. 9.1.3 高血圧症の患者

   血圧を上昇させるおそれがあるので患者の血圧に注意すること。

4. 9.1.4 糖尿病の患者

   耐糖能が悪化するおそれがあるので患者の血糖値に注意すること。

5. 9.1.5 脳血管障害、冠動脈疾患又はその既往歴のある患者

   血管病変が進行し、これらの疾患が増悪することがある。

肝機能が悪化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他のGnRH誘導体による流産の報告がある。また、妊娠状態の継続ができないおそれがある。,

投与しないこと。動物実験で母乳への移行が認められている。

低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、熱感、全身紅潮、血圧低下等）を起こすことがある。

2. 11.1.2 うつ症状（頻度不明）

   更年期障害様のうつ症状を起こすことが報告されている。

3. 11.1.3 脱毛（頻度不明）
4. 11.1.4 狭心症、心筋梗塞、脳梗塞（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 血小板減少、白血球減少（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 不正出血（頻度不明）

   大量の不正出血があらわれることがある。

7. 11.1.7 卵巣のう胞破裂（頻度不明）

   膨満感、下腹部痛（圧痛等）等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

9. 11.1.9 糖尿病の発症又は増悪（いずれも頻度不明）

   ,

投与前には吸収を安定にするため鼻をかむ等の注意をすること。

ブセレリン酢酸塩の徐放性製剤を、ラットに6ヶ月間皮下投与した実験で、下垂体腺腫が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子4例に単回（300μg）鼻腔内投与した場合、44分で最高血漿中濃度に達した。その後、半減期66分で血漿中から消失した¹⁾ 。

   血漿中濃度パラメータ

   tmax（分）	Cmax（pg/mL）	t1/2（分）
   43.8±11.8	117.3±42.5	66.0±19.5
   （平均値±標準誤差、n＝4）

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   ブセレリン点鼻液0.15%「F」又はスプレキュア点鼻液0.15%を、クロスオーバー法により左右鼻腔内に各々1噴霧ずつ（ブセレリンとして300μg）健康成人男子に単回鼻腔内投与して血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.8）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾ 。

   

   薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-lim （pg・hr/mL）	Cmax （pg/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   ブセレリン点鼻液0.15%「F」	183.15±53.86	102.49±18.73	0.80±0.20	1.08±0.52
   スプレキュア点鼻液0.15%	194.04±51.43	102.09±19.14	0.76±0.19	0.77±0.31
   （mean±S.D., n＝16）

   ※血清中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈子宮内膜症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     二重盲検比較試験において、子宮内膜症患者216例を対象に、ブセレリン酢酸塩（108例）を900μg/日、1日3回噴霧投与又は対照薬ダナゾール（108例）を400μg/日、1日2回経口投与した。改善率は、ブセレリン酢酸塩群81%（88/108例）及び対照薬群60%（65/108例）であった³⁾ 。

• 〈子宮筋腫〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、子宮筋腫患者102例を対象に、ブセレリン酢酸塩（49例）又はプラセボ（53例）を900μg/日、1日3回噴霧投与した。改善率は、ブセレリン酢酸塩群66.7%（30/45例）及びプラセボ群14.0%（6/43例）であった。子宮筋腫に基づく症状の改善、子宮筋腫の縮小がみられ、安全性を総合してブセレリン酢酸塩の有用性が認められた。効果発現は、過多月経が4週以降、下腹痛が12週以降、腰痛が16週時、子宮筋腫の縮小が8週以降にプラセボと比較して有意差がみられた⁴⁾ 。

ブセレリン酢酸塩はGnRH様作用を有し、投与初期には下垂体からのLH産生を増加させ、これにより最終的な卵胞成熟を促す。反復投与により下垂体GnRH受容体量の低下（ダウンレギュレーション）を引き起こし、下垂体のGnRH反応性を低下させ、最終的に卵巣からの性ホルモン分泌を抑制する。この下垂体－性腺系機能抑制作用により、性ホルモン依存性疾患である子宮筋腫、中枢性思春期早発症及び子宮内膜症に対する治療効果を発揮する⁵⁾ 。

1. 18.2.1 下垂体－性腺系機能抑制作用
   • 〈子宮内膜症、子宮筋腫〉
     1. (1) 雌ラットあるいは雌モルモットを用いた実験で、下垂体機能の抑制（下垂体中のGnRH受容体量、LH量等の減少）と卵巣機能の抑制（卵巣中のLH受容体量、FSH受容体量、エストラジオール量、血中エストラジオール量及びプロゲステロン量の減少、妊娠の抑制）が認められた。雌ザルを用いた実験で正常な性周期に伴う血中エストラジオール量、プロゲステロン量及びFSH量の増加の抑制、排卵の抑制、無月経、子宮内膜の萎縮や増殖休止像で示される卵巣機能の抑制が認められた^6),7) 。
   • 〈中枢性思春期早発症〉
     1. (2) 未成熟雄ラットを用いた実験で下垂体中のLH量及びFSH量、血中LH量の減少とGnRHテスト時の下垂体反応性低下で示される下垂体機能の抑制と、精巣中のLH受容体量、血中テストステロン量、精巣重量、前立腺重量、精嚢重量の減少と精巣のテストステロン分泌能の低下で示される精巣機能の抑制が認められた^8),9) 。
   • 〈子宮内膜症〉
2. 18.2.2 実験的子宮内膜症に対する効果

   実験的子宮内膜症ラットの実験で移植子宮片によって形成されたのう胞の体積及び重量が減少し、子宮内膜症の治癒効果が認められた¹⁰⁾ 。

1. 18.3.1 下垂体ゴナドトロピン分泌能抑制作用
   • 〈子宮内膜症〉
     1. (1) 正常月経周期女子に、卵胞期初期から21日間連続投与したときLH、FSH分泌作用は第1日目に最大反応がみられ、以後、漸減し、LH、FSH分泌能は抑制されることが認められた¹¹⁾ 。
        また子宮内膜症患者にブセレリン酢酸塩を24週投与したときのLH、FSH分泌能は、著明に抑制されることがGnRHテストにより確認された¹²⁾ 。
   • 〈子宮筋腫〉
     1. (2) 正常月経周期女子に、卵胞期初期から21日間連続投与したときLH、FSH分泌作用は第1日目に最大反応がみられ、以後、漸減し、LH、FSH分泌能は抑制されることが認められた¹¹⁾ 。
   • 〈子宮内膜症〉
2. 18.3.2 卵巣機能抑制作用

   血中エストラジオール濃度は、ブセレリン酢酸塩投与初期一過性に上昇し、その後閉経期レベルまで低下し、排卵・月経の停止、子宮内膜の萎縮がみられ、卵巣機能は抑制された^{3),12),13),14)} 。

   • 〈子宮筋腫〉
3. 18.3.3 子宮筋腫組織に対する効果

   子宮筋腫患者にブセレリン酢酸塩を16週投与したとき、顕微鏡所見において子宮筋腫組織に高度のhyaline変性が認められた¹⁵⁾ 。