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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者

   ,

2. 9.1.2 アレルギー素因のある患者

   ,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• 〈造血幹細胞の末梢血中への動員、造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進、がん化学療法による好中球減少症、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療に支障を来す好中球減少症、骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症、再生不良性貧血に伴う好中球減少症、先天性・特発性好中球減少症〉

  小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（造血機能、肝機能、腎機能等）が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ,,

2. 11.1.2 間質性肺炎（頻度不明）

   間質性肺炎が発現又は増悪することがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難及び胸部X線検査異常等が認められた場合には、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 急性呼吸窮迫症候群（頻度不明）

   急速に進行する呼吸困難、低酸素血症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部X線異常等が認められた場合には本剤の投与を中止し、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 **芽球の増加（頻度不明）

   急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群患者において、芽球の増加を促進させることがある。,,

5. 11.1.5 毛細血管漏出症候群（0.1%未満）

   低血圧、低アルブミン血症、浮腫、肺水腫、胸水、腹水、血液濃縮等が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 大型血管炎（大動脈、総頸動脈、鎖骨下動脈等の炎症）（頻度不明）

   発熱、CRP上昇、大動脈壁の肥厚等が認められた場合には、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 脾腫、脾破裂（いずれも頻度不明）

   脾臓の急激な腫大が認められた場合には、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

点滴静注に際しては、5%ブドウ糖注射液、生理食塩液等の輸液に混和する。また、本剤を投与する場合は他剤との混注を行わないこと。

1. 14.2.1 静脈内投与の場合は、できるだけ投与速度を遅くすること。
2. 14.2.2 プランジャーロッドの無理な操作はしないこと。

1. 15.1.1 顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与した再生不良性貧血及び先天性好中球減少症患者において、骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病へ移行したとの報告がある。
2. 15.1.2 顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与した再生不良性貧血、骨髄異形成症候群及び先天性好中球減少症患者において、染色体異常がみられたとの報告がある。
3. 15.1.3 顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与した末梢血幹細胞動員ドナーにおいて、骨髄増殖性疾患及び急性骨髄性白血病が発症したとの報告がある。
4. 15.1.4 副作用の項に記載した有害事象のほか、因果関係は明確ではないものの顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与した末梢血幹細胞動員ドナーにおいて、末梢血幹細胞採取時に一時的な心停止が報告されている。海外のドナーにおいては、心不全、血管炎、脳血管障害、片頭痛、下痢、難聴、地中海型サラセミア、鎌状赤血球クライシス、痛風、高血糖、軟骨障害、虚血性心疾患、心筋炎、無月経、肺出血及び腎癌が有害事象として報告されている。
5. 15.1.5 乳癌、悪性リンパ腫及び骨髄腫患者の採取した自家末梢血幹細胞中に腫瘍細胞が混入していたとの報告がある。

顆粒球コロニー形成刺激因子が、数種のヒト膀胱癌及び骨肉腫細胞株に対しin vitroあるいはin vivoで増殖促進傾向を示したとの報告がある。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 単回皮下投与

     本剤及びグラン^®注射液M300について、クロスオーバー法によりそれぞれ400μg/m²を健康成人男子に絶食単回皮下投与して血漿中のhG−CSF（ヒト顆粒球コロニー形成刺激因子）濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.8）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の同等性が確認された³⁾ 。

     

     本剤又はグラン注射液M300投与後の平均血漿中hG-CSF濃度推移

     薬物動態パラメータ

     	AUC0-48 （ng/hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	MRT （hr）
     本剤	534.59±120.91	35.48±9.08	7.9±1.2	6.58±1.42	11.48±1.09
     グラン®注射液M300	562.02±116.33	37.49±8.69	8.2±1.2	7.02±1.64	11.43±1.05
     （mean±S.D.,n=39）

  2. 16.1.2 単回点滴静注

     本剤及びグラン®シリンジ150について、クロスオーバー法によりそれぞれ200μg/m²を30分間かけて、健康成人男子に絶食単回点滴静注して血漿中のhG−CSF（ヒト顆粒球コロニー形成刺激因子）濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.8）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の同等性が確認された⁴⁾ 。

     

     本剤又はグランシリンジ150投与後の平均血漿中hG-CSF濃度推移

     薬物動態パラメータ

     	AUC0-48 （ng/hr/mL）	Cmax （ng/mL）	T1/2 （hr）	MRT （hr）
     本剤	420.64±61.77	101.99±13.30	4.99±2.30	3.94±0.51
     グラン® シリンジ150	463.54±55.08	112.11±12.48	4.87±1.98	4.12±0.75
     （mean±S.D.,n=23）

• 〈グラン^®〉
  1. 16.1.3 単回投与

     健康成人男性に本剤1.0μg/kgを単回点滴静注又は皮下投与したとき、点滴静注（30分）後の消失半減期は1.40時間、AUCは21.6ng・h/mLであり、皮下投与後の消失半減期は2.15時間、AUCは11.7ng・h/mLであった^5),6) 。

  2. 16.1.4 反復投与

     健康成人男性に6日間連日点滴静注（30分）又は皮下投与したとき、いずれの投与経路においても投与初日と6日目における血漿中濃度推移に著明な差は認められなかった^7),8) 。

• 〈グラン^®〉
  1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

     健康成人男性に本剤1.0μg/kgを皮下投与したときのバイオアベイラビリティは54%であった⁶⁾ 。

• 〈グラン^®〉
• 雄性ラットに¹²⁵I-フィルグラスチム5μg/kgを静脈内投与したとき、組織内総放射能濃度は、血漿、副腎、血液、腎、甲状腺、肝、骨髄、気管、脾、下垂体の順に高かった⁹⁾ 。

• 〈本剤〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅰ相試験（造血幹細胞の末梢血への動員）

     本剤及びグラン^®シリンジ150について、クロスオーバー法によりそれぞれ400μg/m²を健康成人男子に1日1回5日間反復皮下投与して末梢血CD34陽性細胞数（CD34^＋）を測定した。
     得られた薬力学的パラメータ（CD34^＋Cmax、CD34^＋tmax）について統計解析を行った結果、両製剤の同等性が確認された¹⁰⁾ 。
     副作用発現頻度（臨床検査値異常変動含む）は、38例中38例（100%）に認められた。主な副作用は、背部痛22例（57.9%）、頭痛9例（23.7%）、関節痛3例（7.9%）等であった。主な臨床検査値異常変動は、ALP増加37例（97.4%）、LDH増加35例（92.1%）、血中尿酸増加28例（73.7%）等であった¹¹⁾ 。

     

     本剤又はグランシリンジ150投与後の平均CD34陽性細胞数推移

     CD34陽性細胞数薬力学的パラメータ

     	CD34+Cmax （/μL）	CD34+tmax （hr）	CD34+AUC0-410 （hr/μL）
     本剤	68.333±36.724	108.0±13.5	7751.13±4172.68
     グラン® シリンジ150	69.945±37.684	108.0±12.2	7977.11±4525.13
     （mean±S.D.,n=36）

  2. 17.1.2 国内第Ⅰ相試験（好中球数増加作用）

     本剤及びグラン^®注射液M300について、クロスオーバー法によりそれぞれ400μg/m²を健康成人男子に絶食単回皮下投与して末梢血好中球数（ANC）を測定した。
     得られた薬力学的パラメータ（ANC Cmax、ANC tmax）について統計解析を行った結果、両製剤の同等性が確認された³⁾ 。
     副作用発現頻度（臨床検査値異常変動含む）は、39例中29例（74.4%）に認められた。主な副作用は、背部痛17例（43.6%）、頭痛10例（25.6%）等であった。主な臨床検査値異常変動は、血中尿酸増加10例（25.6%）、網状赤血球数増加6例（15.4%）等であった¹²⁾ 。

     

     本剤又はグラン注射液M300投与後の平均好中球数推移

     好中球数薬力学的パラメータ

     	ANC Cmax （×102/μL）	ANC tmax （hr）	ANC AUC0-168 （×102hr/μL）
     本剤	252.06±56.00	25.2±4.6	16836.95±3204.67
     グラン® 注射液M300	252.68±54.10	26.5±4.9	16808.18±3223.29
     （mean±S.D.,n=39）

  3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（がん化学療法における好中球減少症）

     乳癌患者84例を対象としたオープン試験において、本剤を50μg/m²/日、皮下投与した結果、主要評価項目である好中球減少（好中球数1,000/mm³未満）期間は、2.2±1.5日（平均値±標準偏差）であった¹³⁾ 。
     副作用発現頻度（臨床検査値異常変動含む）は、104例中79例（76.0%）に認められた。主な副作用は、腰痛・背部痛63例（60.6%）、骨痛10例（9.6%）、関節痛6例（5.8%）、頭痛5例（4.8%）等であった。主な臨床検査値異常変動はALT上昇9例（8.7%）、AST上昇6例（5.8%）等であった（承認時）¹⁴⁾ 。

• 〈グラン^®〉
  1. 17.1.4 造血幹細胞の末梢血中への動員
     1. (1) 国内第Ⅱ相試験（末梢血幹細胞の動員）

        健康ドナー8例を対象に、本剤1日400μg/m²（200μg/m²に2分割）を5日間連日皮下投与し、4～6日目にCD34陽性細胞を採取した。その結果、ドナー体重あたりCD34陽性細胞数3×10⁶/kg以上採取可能なドナーは85.7%（6/7例）であった。
        副作用は8例全例に認められた。主な副作用は、腰痛6件、全身倦怠感3件、嘔吐及び発熱 各2件であった。
        本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は87.5%（7/8例）であった。主な臨床検査値異常は、LDH上昇7件、Al-P上昇6件、CRP上昇5件であった¹⁵⁾ 。

     2. (2) 海外第Ⅲ相試験（末梢血幹細胞の動員）

        健康ドナー100例を対象に、本剤1日10μg/kgを4又は5日間連日皮下投与し、5日目、必要に応じ6日目にCD34陽性細胞を採取した。その結果、患者体重あたりCD34陽性細胞数3×10⁶/kg以上採取可能なドナーは88.0%（88/100例）であった。
        副作用発現頻度は60.0%（60/100例）であった。主な副作用は、骨痛32件、頭痛13件、背部痛10件であった。
        本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は8.0%（8/100例）であった。主な臨床検査値異常は、肝酵素上昇5件、LDH上昇3件、Al-P上昇及び血小板減少各2件であった^16),17) 。

     3. (3) 国内第Ⅱ相試験（自家末梢血幹細胞の動員）

        進行再発乳癌患者7例を対象に、単独期は、本剤1日400μg/m²を5日間連日皮下投与し、4～6日に最低2回CD34陽性細胞を採取した。がん化学療法併用期は、CAF療法施行時の11日目より本剤1日400μg/m²を連日皮下投与し、14日目以降で白血球数が10,000/mm³を超えてから最低2回、CD34陽性細胞を採取した。その結果、患者体重あたりCD34陽性細胞数2×10⁶/kg以上採取可能な患者は、単独期で57.1%（4/7例）、がん化学療法併用期で100%（6/6例）であった。
        単独期の副作用発現頻度は47.4%（9/19例）であった。主な副作用は、発熱7件、腰痛及び全身倦怠感 各2件であった。
        単独期の本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は94.7%（18/19例）であった。主な臨床検査値異常は、LDH上昇13件、Al-P上昇及び白血球数減少 各12件であった。
        がん化学療法併用期の副作用発現頻度は50.0%（9/18例）であった。主な副作用は、発熱8件、腰痛2件であった。
        がん化学療法併用期の本剤投与による臨床検査値異常は18例全例に認められた。主な臨床検査値異常は、LDH上昇15件、白血球数減少13件、好中球数減少11件であった¹⁸⁾ 。

  2. 17.1.5 造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進
     1. (1) 海外第Ⅱ相試験（同種末梢血幹細胞移植）

        急性白血病又は慢性骨髄性白血病患者33例を対象に、好中球数が連続3日間1,000/mm³以上又は1日でも10,000/mm³以上を示すまで、造血幹細胞移植翌日より本剤5μg/kgを連日皮下投与又は連日静脈内投与した。その結果、好中球数（≧500/mm³）の回復日数の中央値は13日であった。
        副作用発現頻度は27.3%（9/33例）であった。主な副作用は、発熱4件であった。
        本剤投与による臨床検査値異常は認められなかった¹⁹⁾ 。

     2. (2) 国内第Ⅱ相試験（自家末梢血幹細胞移植又は自家骨髄細胞との併用移植）

        進行再発乳癌患者17例を対象に、造血幹細胞移植翌日より白血球数が10,000/mm³を超えた時点まで本剤300μg/m²を連日点滴静注した。その結果、好中球数（≧500/mm³）の回復日数の中央値は9日であった。
        副作用発現頻度は29.4%（5/17例）であった。主な副作用は、骨痛3件であった。
        本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は52.9%（9/17例）であった。主な臨床検査値異常は、LDH上昇7件、Al-P上昇3件であった²⁰⁾ 。

     3. (3) 海外第Ⅲ相試験（自家末梢血幹細胞移植）

        悪性リンパ腫患者27例を対象に、造血幹細胞移植翌日から好中球数が連続3日間1,000/mm³以上又は1日でも10,000/mm³以上を示すまで、本剤5μg/kgを連日皮下投与又は連日点滴静注した。その結果、好中球数（≧500/mm³）の回復日数の中央値は11日であった。
        副作用発現頻度は3.7%（1/27例）であった。認められた副作用は、頭痛であった。
        本剤投与による臨床検査値異常は認められなかった²¹⁾ 。

     4. (4) 国内第Ⅲ相試験（同種同系骨髄移植）

        同種同系の骨髄移植患者68例を対象に、骨髄移植後5日目より14日間、本剤300μg/m²又はプラセボを連日点滴静注した。その結果、本剤投与群は、プラセボ投与群に比して有意な好中球数の増加促進が認められ、その有効率は本剤投与群78.1%（25/32例）、プラセボ投与群35.3%（12/34例）であった。
        本剤投与群の副作用発現頻度は6.3%（2/32例）であった。認められた副作用は、腰痛及び骨痛 各3.1%（1/32例）であった。
        本剤投与群の臨床検査値異常発現頻度は3.1%（1/32例）であった。認められた臨床検査値異常は、LDH上昇であった²²⁾ 。

     5. (5) 国内第Ⅲ相試験（自家骨髄移植）

        自家骨髄移植患者を対象に、骨髄移植後1日目より14日間、本剤1日300μg/m²を連日点滴静注した。その結果、好中球数の増加促進を認め、その有効率は90.6%（29/32例）であった。
        副作用及び臨床検査値異常は認められなかった²³⁾ 。

  3. 17.1.6 がん化学療法による好中球減少症
     1. (1) 国内第Ⅲ相試験（悪性リンパ腫）

        非ホジキン悪性リンパ腫患者63例を対象に、化学療法終了3日後から14日間、本剤75μg又はプラセボを連日皮下投与した。その結果、本剤投与群は、プラセボ投与群に比し有意な好中球数の回復促進効果が認められ、その有効率は本剤投与群89.3%（25/28例）、プラセボ投与群13.8%（4/29例）であった。
        本剤投与群の副作用発現頻度は6.7%（3/31例）であった。認められた副作用は、全身倦怠感、胸部不快感、胸部不快感・圧迫感、動悸及び発疹 各3.2%（1/31例）であった。
        本剤投与群の臨床検査値異常発現頻度は19.4%（6/31例）であった。主な臨床検査値異常は、Al-P上昇9.7%（3/31例）、AST上昇、ALT上昇及びLDH上昇 各6.5%（2/31例）であった²⁴⁾ 。

     2. (2) 国内第Ⅲ相試験（急性白血病）

        急性白血病患者54例を対象に、化学療法終了48時間後より本剤1日200μg/m²を連日点滴静注した。その結果、本剤投与群は、非投与群に比し有意な好中球数増加効果及び感染症発生の減少が認められた。
        副作用発現頻度は7.4%（4/54例）であった。認められた副作用は、骨痛3.7%（2/54例）、嘔気・嘔吐及び血小板回復遅延 各1.9%（1/54例）であった。
        本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は7.4%（4/54例）であった。認められた臨床検査値異常は、AST・ALT上昇及びAl-P上昇 各3.7%（2/54例）であった²⁵⁾ 。

  4. 17.1.7 ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療に支障を来す好中球減少症
     1. (1) 一般臨床試験

        HIV感染症患者5例を対象に、本剤1日200μg/m²を連日点滴静注した。その結果、好中球数の増加効果が認められ、その有効率は100%（5/5例）であった。
        副作用発現頻度は40.0%（2/5例）であった²⁶⁾ 。

     2. (2) 国内第Ⅲ相試験

        好中球減少症を有するHIV感染症患者で抗ウイルス剤の継続投与が困難な症例又は細菌感染症（二次感染症）の治癒効果が不十分な症例24例を対象に、本剤1日200μg/m²を14日間連日点滴静注した。その結果、好中球数の増加効果が認められ、その有効率は81.0%（17/21例）であった。
        副作用発現頻度は12.5%（3/24例）であった。認められた副作用は、関節痛・腰痛、眼瞼腫脹、食思不振、悪心・嘔吐各1件であった。
        本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は、29.2%（7/24例）であった。主な臨床検査値異常は、Al-P上昇6件、LDH上昇4件であった²⁷⁾ 。

  5. 17.1.8 骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症
     1. (1) 国内第Ⅲ相試験

        骨髄異形成症候群21例に対して漸増法により本剤50～400μg/m^2注1) を点滴静注した。その結果、好中球数の増加効果が認められた。
        副作用発現頻度は9.5%（2/21例）であった。認められた副作用は肝機能障害9.5%（2/21例）、皮膚そう痒感4.8%（1/21例）であった。
        本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は14.3%（3/21例）であった。臨床検査値異常はAST上昇、ALT上昇及びAl-P上昇 各9.5%（2/21例）であった²⁸⁾ 。

        注1) 本剤の骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症における承認用量は1日1回100μg/m²である。

  6. 17.1.9 再生不良性貧血に伴う好中球減少症
     1. (1) 国内第Ⅲ相試験

        再生不良性貧血患者34例を対象に、漸増法により本剤100～1,200μg/m^2注2) を点滴静注した。その結果、好中球数の増加効果が認められた。
        副作用発現頻度は2.9%（1/34例）であった。認められた副作用は発熱であった²⁹⁾ 。

        注2) 本剤の再生不良性貧血に伴う好中球減少症における承認用量は1日1回400μg/m²である。

• 〈グラン^®〉

  マウス骨髄細胞、ヒト好中球に対する受容体結合試験により、本剤は好中球前駆細胞から成熟好中球までの細胞に存在する受容体に特異的に結合し、好中球前駆細胞に対してはその分化・増殖を促進させ、成熟好中球に対してはその機能を亢進させると推察される³⁰⁾ 。

• 〈本剤〉
  1. 18.2.1 顆粒球コロニー形成刺激因子（G-CSF）依存性細胞における増殖促進作用

     本剤は顆粒球コロニー形成刺激因子依存性増殖を示すマウスNFS−60細胞株において濃度依存的な細胞増殖促進作用を示し、その50%有効濃度はグラン^®シリンジ150と同程度であった（in vitro）³¹⁾ 。

  2. 18.2.2 好中球数増加作用
     1. (1) 本剤は単回投与（静脈内及び皮下）することにより正常ラットの末梢血好中球数を増加させ、その程度はグラン^®注射液M300と同程度であった³²⁾ 。
     2. (2) 本剤は反復投与（皮下）することにより、シクロホスファミド投与による好中球減少マウスにおける末梢血好中球数の減少を抑制した³³⁾ 。
• 〈グラン^®〉
  1. 18.2.3 好中球数増加作用
     1. (1) 好中球前駆細胞の分化・増殖促進作用、成熟好中球の骨髄からの放出作用

        シクロホスファミド投与による好中球減少マウスに本剤を投与したとき、末梢血好中球数の減少は防止され、骨髄中では骨髄芽球から成熟好中球まで順を追って有意な増加が認められた³⁴⁾ 。
        ラットに本剤を投与したとき、骨髄中の成熟好中球の末梢血への放出促進効果が推測された³⁵⁾ 。

     2. (2) 造血幹細胞の末梢血中への動員

        正常及び抗癌剤投与マウスに本剤を投与したとき、末梢血中のCFU-GM、BFU-E、CFU-Mk及びCFU-Mixの増加が認められた³⁶⁾ 。

     3. (3) 好中球減少動物モデルでの薬理作用

        イヌ及びサルを用いた好中球減少動物モデル（造血幹細胞移植、遺伝性好中球減少症）において、好中球数の増加効果が認められた^37),38) 。

  2. 18.2.4 好中球機能亢進作用

     健常人の末梢血好中球を本剤存在下で培養したとき、FMLP刺激によるスーパーオキサイド産生亢進が認められた（in vitro）³⁹⁾ 。
     悪性リンパ腫患者のがん化学療法施行後に本剤を投与したとき、単離した末梢血好中球において、FMLP刺激によるスーパーオキサイド産生亢進が認められた（ex vivo）⁴⁰⁾ 。