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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳しないことが望ましい。動物実験において乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 呼吸困難（0.3%）
2. 11.1.2 白血球減少（0.7%）、血小板減少（頻度不明）
3. 11.1.3 肝機能障害（1.0%）、黄疸（頻度不明）

   AST・ALTの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

1. 14.1.1 カルシウムを含む輸液を用いるときは、本剤の濃度を1mg/mL以下として使用すること。（本剤の濃度が2mg/mL以上では沈殿が生じることがある。）
2. 14.1.2 輸液で希釈することによりpHが6.0以下となる場合には、沈殿が生じることがあるので注意すること。
3. 14.1.3 アミノ酸輸液を用いると分解が生じることがあるので、アミノ酸輸液との混注は避けること。

健康成人5例に、シベレスタットナトリウム水和物を1時間当たり0.5mg/kg^注）で2時間静脈内投与した場合、2時間後の血漿中濃度は11.678μg/mLを示し、AUCは61.113μg・hr/mL、血漿中半減期は2→6hrで131.4分、6→10hrで199.9分である¹⁾。

ヒト血清に対する蛋白結合率は99.6%である（in vitro、限外ろ過法）²⁾。

シベレスタットナトリウム水和物はエステラーゼにより加水分解され、さらにグルクロン酸抱合及び硫酸抱合を受ける。肝臓がシベレスタットナトリウム水和物の主代謝臓器であり、主にカルボキシエステラーゼで加水分解されるものと推定された。また、シベレスタットナトリウム水和物の代謝にはチトクロームP-450代謝酵素の関与はないと推察される³⁾。

主排泄経路は尿中であり、健康成人5例にシベレスタットナトリウム水和物を1時間当たり0.5mg/kg^注）で2時間静脈内投与した場合、尿中には代謝物のみ認められ、投与24時間後までに81.0%が、投与48時間後までに84.5%が尿中に排泄される¹⁾。
注）本剤の承認された用量は、1時間当たり0.2mg/kgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験及びARDS Networkの基準に準拠した臨床試験）

   二重盲検比較試験⁴⁾及び国際的な試験方法であるARDS Networkの基準に準拠した臨床試験⁵⁾において（いずれも投与前の臓器障害数が肺を含め3臓器以下の患者にシベレスタットナトリウム水和物を14日間投与した）、全身性炎症反応症候群に伴う肺障害に対するシベレスタットナトリウム水和物の有用性が確認されている。

   肺以外の臓器障害の診断基準

   障害臓器	診断基準
   心臓	循環血液量が適正で通常量のinotropic agentsに反応しない血圧低下（SBP＜100mmHg）
   肝臓	血清ビリルビン＞5mg/dL又はs-ALT＞200IU/L
   腎臓	BUN＞50mg/dL又は血清クレアチニン＞3mg/dL
   消化管出血	輸血を要する消化管出血
   中枢神経系	3,3,9度方式による意識レベルで2桁以上
   血液凝固系	厚生省DIC基準に基づくDIC

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

   全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害患者116例を対象に、1時間あたり0.2mg/kgを盲検下で14日間静脈内に持続投与した。肺機能改善度の「中等度改善」以上は、シベレスタットナトリウム水和物の投与開始が肺障害発症後72時間以内の患者で72.5%（66/91例）、72時間を超える患者で54.5%（12/22例）であった。副作用発現率は18.6%（21/113例）であり、主な副作用はγ-GTP上昇11.5%（13/113例）、ALP上昇11.5%（13/113例）、ALT上昇8.0%（9/113例）、AST上昇5.3%（6/113例）であった^4),6)。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（ARDS Networkの基準に準拠した臨床試験）

   投与前に肺を含め4臓器以上の多臓器障害を合併する患者、高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外して実施したARDS Networkの基準に準拠した臨床試験（20例、1時間あたり0.2mg/kgを14日間静脈内に持続投与）において、Ventilator Free Days［VFD：28日間での人工呼吸器から離脱した状態での生存日数］（平均±標準偏差）は、14.3±8.6日であった。副作用発現率は25.0%（5/20例）であり、主な副作用は、γ-GTP上昇25.0%（5/20例）、AST上昇、ALT上昇及びALP上昇がそれぞれ15.0%（3/20例）であった^5),7)。
   なお、国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）に組み入れられた患者のうち、上記ARDS Networkの基準に準拠した臨床試験の選択基準に合致した患者107例でのサブグループ解析において、VFD（平均±標準偏差）は、対照群（61例、0.004mg/kg）では10.7±10.8日、至適用量群（46例、0.2mg/kg）では13.1±10.9日であった^5),7)。

4. 17.1.4 国内第Ⅱ相試験

   全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害患者57例を対象に、1時間あたり0.2mg/kgを盲検下で5日間静脈内に持続投与した。全般改善度の「中等度改善」以上は、投与前の臓器障害数が肺を含め3臓器以下の患者で63.2%（24/38例）、4臓器以上の患者で33.3%（5/15例）であった（なお、本試験では肺以外の臓器障害の診断基準を定めていない）。副作用発現率は7.3%（4/55例）であり、主な副作用は肝機能障害7.3%（4/55例）であった。また、関連性が否定できない臨床検査値の異常変動発現率は14.8%（8/54例）であり、γ-GTP上昇13.9%（5/36例）、ALP上昇11.4%（5/44例）、LDH上昇8.9%（4/45例）であった^8),9)。

5. 17.1.5 国内臨床試験（全般改善度の評価）

   二重盲検比較試験を含む臨床試験234例において、全身性炎症反応症候群に伴う肺障害に効果がみられ、全般改善度の「中等度改善」以上は70.5%（165/234例）であった¹⁰⁾。

6. 17.1.6 海外第Ⅱ相試験（ARDS Networkの基準に準拠して実施した外国臨床試験）

   急性肺障害患者487例（プラセボ群246例、シベレスタットナトリウム水和物投与群241例）を対象に、ARDS Networkの基準に準拠して、海外第Ⅱ相無作為化二重盲検プラセボ比較臨床試験（高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者は除外し、投与前に肺を含め4臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外せずに実施）において、シベレスタットナトリウム水和物を0.16mg/kg/hrの投与速度^注）で最大14日間の持続静脈内投与を行った。その結果、VFD（平均±標準偏差）は、プラセボ群11.9±10.1日、シベレスタットナトリウム水和物投与群11.4±10.3日であり、28日死亡率は、プラセボ群26.0%（64/246例）、シベレスタットナトリウム水和物投与群26.6%（64/241例）であった。180日死亡率は、プラセボ群31.3%（77/246例）、シベレスタットナトリウム水和物投与群40.2%（97/241例）であり、プラセボ群と比較してシベレスタットナトリウム水和物投与群で180日死亡率は統計学的に有意に高かった¹¹⁾。
   注）本剤の承認された用量は、1時間当たり0.2mg/kgである。

1. 17.2.1 ARDS Networkの基準に準拠して実施した国内市販後臨床試験
   1. (1) 全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害患者556例を対象に、ARDS Networkの基準に準拠して実施した製造販売後臨床試験^※（投与前に肺を含め4臓器以上の多臓器障害を合併する患者、高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外して実施）において、VFD（調整平均±標準誤差）は、シベレスタットナトリウム水和物非投与群12.1±1.0日、シベレスタットナトリウム水和物投与群15.7±0.5日であり、シベレスタットナトリウム水和物投与群でVFDは長かった。180日生存率（Kaplan-Meier法）は、シベレスタットナトリウム水和物非投与群56.3%、シベレスタットナトリウム水和物投与群71.8%であり、シベレスタットナトリウム水和物投与群で180日生存率は高かった。VFD、180日生存率のいずれも統計学的に有意差が認められている¹²⁾。
      ※独立した2つの多施設共同試験からシベレスタットナトリウム水和物投与群384例とシベレスタットナトリウム水和物非投与群172例を集積し、成績は両群間の患者背景の偏りを調整。
   2. (2) 高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者を対象に実施した製造販売後臨床試験において、シベレスタットナトリウム水和物の使用経験は9例と少なく、有効性及び安全性は確立されていない¹³⁾。

全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害において、シベレスタットナトリウム水和物は、好中球から放出されたエラスターゼを選択的に阻害することにより、エラスターゼによる肺血管内皮細胞や肺胞上皮細胞のタンパク透過性亢進および血管基底膜の破綻を抑制し、肺胞内出血やタンパク漏出及び肺血管透過性亢進等の急性肺障害に特徴的な病態を改善すると考えられる。また、エラスターゼを阻害することにより組織への好中球浸潤を抑制すると考えられる¹⁴⁾。

1. 18.2.1 シベレスタットナトリウム水和物はヒト及び各種動物由来の好中球エラスターゼ活性を強力に阻害し、その阻害様式は拮抗型阻害であった。また、他のセリンプロテアーゼやシステインプロテアーゼ、メタロプロテアーゼにほとんど阻害作用を示さず、好中球エラスターゼを選択的に阻害した（in vitro）¹⁵⁾。
2. 18.2.2 生体内のエラスターゼ阻害因子である_α1プロテアーゼインヒビターは好中球より産生される活性酸素種により容易にエラスターゼ阻害作用を失うが、シベレスタットナトリウム水和物のエラスターゼ阻害作用は活性酸素種による影響を受けなかった（in vitro）¹⁵⁾。

1. 18.3.1 ヒト好中球エラスターゼにより惹起したハムスター急性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により気管支肺胞洗浄液中への出血を用量依存的に抑制した¹⁵⁾。
2. 18.3.2 コブラ毒あるいはエンドトキシンにより惹起したハムスター急性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により血漿中あるいは気管支肺胞洗浄液中のエラスターゼ活性の上昇を用量依存的に抑制し、その抑制効果に相関した肺傷害抑制効果を示した^16),17)。

塩酸により惹起したハムスター誤嚥性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により肺機能（動脈血酸素分圧）の低下を抑制し、生存率の改善効果を示した¹⁸⁾。