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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者、感染症が疑われる又は再発性感染症の既往歴のある患者

   感染症を悪化又は顕在化させるおそれがある。,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。,,,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。下記のいずれかの患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与すること。,,,
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 悪性腫瘍の既往歴のある患者、悪性腫瘍を発現し、本剤投与継続を考慮している患者

   悪性腫瘍の既往歴のある患者を対象とする試験は実施されていない。,

4. 9.1.4 アレルゲン免疫療法を受けた患者

   アレルゲン免疫療法を受けた患者における本剤の使用については評価されていないが、本剤はアレルゲン免疫療法に影響を与える可能性がある。特にアナフィラキシーに対するアレルゲン免疫療法を受けている又は過去に受けたことのある患者については注意すること。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤はカニクイザルにおいて胎児への移行が報告されているが、胚・胎児毒性及び催奇形性は認められていない。
2. 9.5.2 **本剤の投与を受けた患者からの出生児に対して生ワクチンを投与する際には注意すること。本剤は胎盤通過性があるとの報告があるため、感染のリスクが高まるおそれがある。

**治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトにおいてごく少量乳汁中へ移行することが報告されている^1),2),3)。

小児等の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   発疹、蕁麻疹、血管浮腫等があらわれることがある。

2. 11.1.2 重篤な感染症（1～5%未満）

   ウイルス、細菌あるいは真菌による重篤な感染症（蜂巣炎、憩室炎、骨髄炎、胃腸炎、肺炎及び尿路感染等）があらわれることがある。重篤な感染症が発現した場合には、感染が回復するまで本剤の投与をしないこと。,,,,

3. 11.1.3 結核（頻度不明）

   結核が発現又は再活性化する可能性がある。,,,,

4. 11.1.4 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 投与前に冷蔵庫から取り出し室温に戻しておくことが望ましい。

1. 14.2.1 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常がある部位、乾癬の部位には注射しないこと。
2. 14.2.2 投与部位は、上腕部、腹部、大腿部又は臀部が望ましい。同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。

1. 15.1.1 尋常性乾癬（乾癬性関節炎を合併した患者を含む）を対象としたウステキヌマブ皮下投与用製剤の国内臨床試験は、72週間までの期間で実施されている。また、尋常性乾癬を対象としたウステキヌマブ皮下投与用製剤の海外臨床試験は、5年間までの期間で実施されており、乾癬性関節炎を対象とした海外臨床試験は24ヵ月までの期間で実施されている。これらの期間を超えたウステキヌマブ製剤の長期投与時の安全性は確立していない。
2. 15.1.2 尋常性乾癬（乾癬性関節炎を合併した患者を含む）を対象とした国内臨床試験において、本剤投与により153例中10例（6.5%）が72週目までに抗ウステキヌマブ抗体陽性となり、尋常性乾癬及び乾癬性関節炎を対象とした海外臨床試験においても、本剤投与により5.2～12.4%の患者が抗ウステキヌマブ抗体陽性となった。抗ウステキヌマブ抗体が陽性となった患者では効果が減弱化する傾向がみられた。抗ウステキヌマブ抗体が陽性となった患者では効果が減弱化する可能性がある。
3. 15.1.3 尋常性乾癬を対象とした海外臨床試験において、糖尿病を合併する患者では皮下投与後の血清中ウステキヌマブのトラフ濃度が低く、効果が低い傾向がみられた。
4. 15.1.4 尋常性乾癬に対し免疫抑制剤又は光線療法と併用した場合の安全性及び有効性は確立していない。
5. 15.1.5 本剤との関連性は明らかではないが、海外において可逆性後白質脳症症候群（RPLS）の症例が報告されている。
6. 15.1.6 海外の尋常性乾癬、乾癬性関節炎、クローン病^注1)、潰瘍性大腸炎^注1)を対象とした臨床試験（第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験）において、プラセボ対照期間の非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の発現頻度は、本剤投与群が0.11/100人年（1例/929人年）、プラセボ投与群が0.23/100人年（1例/434人年）であった。非黒色腫皮膚癌の発現頻度は、本剤投与群が0.43/100人年（4例/929人年）、プラセボ投与群が0.46/100人年（2例/433人年）であった。また、対照及び非対照期間において、6709名（11561人年）に本剤が投与された。その追跡調査中央値は1.0年で、尋常性乾癬を対象とした臨床試験では3.3年、乾癬性関節炎を対象とした臨床試験では1.0年、クローン病^注1)を対象とした臨床試験では0.6年、潰瘍性大腸炎^注1)を対象とした臨床試験では1.0年であった。非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の発現頻度は、0.54/100人年（62例/11561人年）で、主なものは前立腺癌、結腸直腸癌、黒色腫、乳癌であった。本剤投与群で報告された悪性腫瘍の発現頻度は、一般人口で予測される発現頻度と同様であった（標準化発生比：0.93［95%信頼区間：0.71、1.20］年齢、性別、人種により補正）。非黒色腫皮膚癌の発現頻度は0.49/100人年（56例/11545人年）であった。皮膚基底細胞癌と皮膚有棘細胞癌の発現比率は3:1であり一般人口で予測される発現頻度と同様であった。,
   注1) 本剤の効能・効果は「尋常性乾癬、乾癬性関節炎」である。

1. 15.2.1 げっ歯類のIL-12及びIL-23に対して中和活性を示さないため、がん原性試験は実施されていない。げっ歯類のモデルにおいて、IL-12/IL-23p40の阻害により、悪性腫瘍の増大が報告されている⁴⁾。また、IL-12及びIL-23の両方の遺伝子を欠損させたマウスでは、紫外線による皮膚癌の発生時期が早まり、発生頻度も増加することが報告されている⁵⁾。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 単回投与時

     海外において、日本人を含む健康成人に本剤及び先行バイオ医薬品^注1）をウステキヌマブ（遺伝子組換え）として45mgを単回皮下投与し、薬物動態（PK）を検討した。PK解析対象（本剤：96例、先行バイオ医薬品：97例）におけるPKパラメータ（C_max、AUC_0-t、AUC_0-inf、T_max及びt_1/2）を表1に示す⁶⁾。このうちC_max及びAUC_0-tの幾何最小二乗（LS）平均値比の90%信頼区間はいずれも生物学的同等性の基準範囲内（0.80～1.25）であった。

     注1）先行バイオ医薬品：欧州で承認されたウステキヌマブ製剤

     表1　本剤及び先行バイオ医薬品のPKパラメータ

     	Cmax （ng/mL）		AUC0-t （h・ng/mL）		AUC0-inf （h・ng/mL）		Tmax （hr）		t1/2 （hr）
     	n		n		n		n		n
     本剤	96	4,225 （1,348.22）	96	3,432,850 （969,366）	93	3,679,852 （1,066,729）	96	180.22 （88.639）	96	492.33 （124.766）
     先行 バイオ医薬品	97	3,906 （1,247.47）	97	3,044,207 （943,154）	97	3,206,783 （1,029,191）	97	175.12 （78.833）	97	446.75 （109.936）
     n：被験者数、平均値（標準偏差）

     また、両剤の血清中薬物濃度推移を図1に示す⁶⁾。

     

• 〈ステラーラ^®皮下注45mgシリンジ〉
  1. 16.1.2 尋常性乾癬及び乾癬性関節炎
     1. (1) 単回投与

        乾癬患者に本剤22.5mg^※、45mg及び90mgを単回皮下投与したとき、血清中ウステキヌマブ濃度は投与6.99～10.49日後に最高濃度に達した後、約3週の消失半減期で低下した。血清中ウステキヌマブのC_max及びAUC_∞は、22.5～90mgの用量範囲において用量にほぼ比例して増加した^7),8)。

        薬物動態パラメータ

        用量	22.5mg※	45mg	90mg
        Cmax （μg/mL）	1.44 （1.21～1.70）	2.77 （2.63～3.38）	9.58 （7.23～10.20）
        Tmax （day）	6.99 （4.76～12.24）	10.48 （4.73～14.00）	10.49 （6.98～13.99）
        AUC∞ （μg・day/mL）	61.3 （49.2～75.8）	109.4 （96.9～171.9）	242.7 （195.7～272.3）
        中央値（四分位範囲）、各6例 ※本剤の承認用量は1回45/90mgである。

     2. (2) 反復投与

        乾癬患者に0、4週及びその後12週毎に52週目まで本剤45mg又は90mgを反復皮下投与したとき、血清中ウステキヌマブ濃度は投与開始28週目までに定常状態に達した。本剤45mg又は90mgを反復皮下投与したとき、定常状態における血清中ウステキヌマブのトラフ濃度の中央値はそれぞれ0.25～0.31及び0.55～0.76μg/mLであり、用量にほぼ比例して上昇した^9),10)。

     3. (3) 体重の影響

        乾癬患者において、体重100kg超の患者に本剤90mgを投与したときの血清中ウステキヌマブのトラフ濃度は体重100kg以下の患者に本剤45mgを投与したときと同程度であった（外国人データ）¹¹⁾。

• 〈ステラーラ^®皮下注45mgシリンジ〉

  乾癬患者に本剤を単回静脈内投与（0.09、0.27、0.9、4.5mg/kg）又は単回皮下投与（0.27、0.675、1.35、2.7mg/kg）したときの血清中ウステキヌマブ濃度を用いて算出した、ウステキヌマブを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは約57.2%と推定された（外国人データ）¹²⁾。

• 〈ステラーラ^®皮下注45mgシリンジ〉

  ウステキヌマブは、ヒトIgG1由来の抗体であることから、他の免疫グロブリン¹³⁾と同様に代謝されると推察される。

• 〈本剤〉
  1. 17.1.1 尋常性乾癬
     1. (1) 海外第Ⅲ相試験

        中等症又は重症の尋常性乾癬患者を対象として二重盲検、実薬対照並行群間比較試験を実施した。投与1週目（Week1）の1日目及びWeek4に本剤又は先行バイオ医薬品^注2）をウステキヌマブとして45mg（体重100kg以下の被験者）又は90mg（体重100kg超の被験者）を、以降12週ごとにWeek40まで皮下投与した。Week16以降は先行バイオ医薬品群は先行バイオ医薬品の継続投与又は本剤へ切り替えて投与された。主要評価項目に設定されたベースラインからWeek12までのPASI^注3）改善率の平均値、改善率の群間差及びその95%信頼区間を下表に示す。95%信頼区間は事前に規定した同等性許容域の範囲（-15%～15%）内であり、臨床的同等性が確認されたと判断した¹⁴⁾。

        注2）先行バイオ医薬品：欧州で承認されたウステキヌマブ製剤

        注3）Psoriasis Area and Severity Index

        表2　ベースラインからWeek12までのPASI改善率

        	全ての患者		体重100kg以下の患者
        	本剤	先行バイオ医薬品	本剤	先行バイオ医薬品
        Week12
        患者数	194	383	164	324
        LS平均値（SE）	87.3（1.73）	86.8（1.49）	86.9（1.91）	86.8（1.64）
        LS平均差（SE）	0.4（1.56）		0.1（1.70）
        95%信頼区間	-2.63, 3.50		-3.25, 3.43
        SE＝標準誤差

        投与開始から試験終了（Week52）まで本剤を継続投与した群の副作用発現頻度は5.2%（10例/193例）であった。主要な副作用は、上気道感染3例（1.6%）、上咽頭炎及び注射部位反応がそれぞれ2例（1.0%）であった。先行バイオ医薬品群から本剤に切り替えた群の切替え時（Week16）から試験終了（Week52）までの副作用発現頻度は3.1%（6例/192例）であった。副作用の内訳は、COVID-19が2例（1.0%）、上気道感染、注射部位反応、注射部位血種、注射部位疼痛及び高トランスアミナーゼ血症がそれぞれ1例（0.5%）であった（外国人データ）¹⁴⁾。

• 〈ステラーラ^®皮下注45mgシリンジ〉
  1. 17.1.2 尋常性乾癬及び乾癬性関節炎
     1. (1) 国内臨床試験（第Ⅱ/Ⅲ相試験）

        中等症から重症の局面型皮疹を有する尋常性乾癬及び乾癬性関節炎（局面型皮疹の病変が体表面積（BSA）の10%以上、かつPASIスコアが12以上）患者を対象とし、プラセボ、ウステキヌマブ45mg及び90mgを0、4週に投与し、以降12週毎にウステキヌマブを52週まで投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。12週後のPASIスコアがベースラインから75%以上改善した患者の割合（以下、PASI75）を下表に示す。12週後の本剤投与群におけるPASI75は、プラセボ群に比べて有意に高かった。その後、緩やかに上昇した後64週目までほぼ一定の値で推移した⁹⁾。

        投与量	プラセボ	45mg	90mg
        12週後PASI75	6.5% （2/31例）	59.4%a） （38/64例）	67.7%a） （42/62例）
        a）：p<0.0001、対プラセボ群、Fisherの正確検定

        本剤45mg群の副作用発現頻度は、87.5%（56例/64例）であった。主要な副作用は、鼻咽頭炎27例（42.2%）、関節痛6例（9.4%）、頭痛5例（7.8%）、下痢4例（6.3%）、そう痒症2例（3.1%）であった。
        本剤90mg群の副作用発現頻度は、87.1%（54例/62例）であった。主要な副作用は、鼻咽頭炎26例（41.9%）、ざ瘡3例（4.8%）、上気道感染2例（3.2%）、蕁麻疹2例（3.2%）、背部痛2例（3.2%）であった^9),15)。

• 〈ステラーラ^®皮下注45mgシリンジ〉

  In vitro試験において、本剤はヒトインターロイキン（IL）-12及びIL-23を構成するp40たん白サブユニットに特異的かつ高い親和性で結合し¹⁶⁾、IL-12及びIL-23受容体複合体への結合を阻害した¹⁷⁾。

• 〈本剤〉

  In vitro試験において、本剤はp40、IL-12及びIL-23に対して結合し、本剤の結合活性は、欧州で承認されたウステキヌマブ製剤及び米国で承認されたウステキヌマブ製剤と同程度であった¹⁸⁾。

• 〈本剤〉

  In vitro試験において、本剤はIL-12介在性のインターフェロンガンマ（INF-γ）放出を阻害し、本剤の阻害活性は、欧州で承認されたウステキヌマブ製剤及び米国で承認されたウステキヌマブ製剤と同程度であった¹⁹⁾。

• 〈ステラーラ^®皮下注45mgシリンジ〉

  In vitro試験において、IL-12及びIL-23によって活性化されるヘルパーT細胞及びナチュラルキラー細胞などの免疫担当細胞の細胞内シグナル伝達並びにIFN-γ、IL-17A、IL-17F及びIL-22の分泌を抑制した²⁰⁾。