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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   適切な処置と十分な観察が必要である。,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。,,,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。下記のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。,,,
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者
   1. (1) 脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者については、各患者で神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと。脱髄疾患発現のおそれがある。
   2. (2) 脱髄疾患の家族歴のある患者は、適宜画像診断等の検査を実施し、十分注意すること。脱髄疾患発現のおそれがある。,,,
4. 9.1.4 重篤な血液疾患（汎血球減少症、白血球減少、好中球減少、血小板減少等）の患者又はその既往を有する患者

   症状が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 間質性肺炎の既往歴のある患者

   定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。

6. 9.1.6 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。また、B型肝炎に関して専門知識を持つ医師に相談することが望ましい。本剤を含む抗TNF製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。報告された症例の多くは、免疫抑制作用をもつ薬剤を併用していた症例である。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤はIgG1モノクローナル抗体であり、IgG抗体は胎盤通過性があることが知られている。従って、本剤の投与を受けた患者から産まれた乳児においては、感染症のリスクが高まる可能性があるため、乳児に生ワクチンを投与する際には注意が必要である。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、動物実験（サル）で乳汁中へ移行することが報告されている¹⁾。

小児等に対する臨床試験は実施していない。

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能（免疫機能等）が低下している。

1. 11.1.1 敗血症性ショック、敗血症（頻度不明）、肺炎（0.9%）等の重篤な感染症

   重篤な感染症及び真菌感染症等の日和見感染症があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。異常が認められた場合には、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと。なお、感染症により死亡に至った症例が報告されている。,,,,,,

2. 11.1.2 間質性肺炎（0.5%）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線検査、胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 結核（頻度不明）

   結核（播種性結核、肺外結核を含む）があらわれることがある。,,,,

4. 11.1.4 脱髄疾患（頻度不明）

   中枢神経系又は末梢神経系の脱髄疾患（多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群等）があらわれることがある。,,,

5. 11.1.5 重篤な血液障害（頻度不明）

   汎血球減少症、白血球減少、好中球減少、血小板減少等の重篤な血液障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 うっ血性心不全（頻度不明）

   うっ血性心不全の発現又は悪化があらわれることがある。

7. 11.1.7 重篤なアレルギー反応（頻度不明）

   アナフィラキシー様症状等の重篤なアレルギー反応があらわれることがある。本剤初回投与後に発現した症例もある。

8. 11.1.8 ループス様症候群（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤の使用にあたっては、取扱説明書等の関連資材を読むこと。

1. 14.2.1 冷蔵庫から取り出し室温に戻しておくことが望ましい。

1. 14.3.1 投与は、上腕部、腹部又は大腿部を選ぶこと。
2. 14.3.2 同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。

1. 15.1.1 関節リウマチについて、国内では52週間を超えた長期投与時の安全性は確立していない。
2. 15.1.2 本剤はうっ血性心不全患者を対象とした臨床試験を実施していないが、本剤投与下でうっ血性心不全の発現又は悪化が報告されている。他の抗TNF製剤におけるうっ血性心不全を対象とした臨床試験では、心不全症状の悪化、死亡率の上昇が報告されている。
3. 15.1.3 関節リウマチ、乾癬性関節炎、軸性脊椎関節炎を対象とした海外臨床試験の併合解析における5年間の長期投与時の安全性データは以下の通りである。
   1. (1) 本剤の海外臨床試験のプラセボ対照期間及び非対照期間において、100人年あたりのリンパ腫の発現率は、50mg群が追跡期間3185人年で0.03（1例）であったのに対して、100mg群が追跡期間5547人年で0.14（8例）と高かった。
   2. (2) 本剤の海外臨床試験のプラセボ対照期間及び非対照期間において、100人年あたりの重篤な感染症の発現率は、50mg群が追跡期間3185人年で2.54（64例）であったのに対して、100mg群が追跡期間5549人年で4.40（159例）と高かった。
      また、100人年あたりの結核の発現率は、50mg群が追跡期間3185人年で0.13（4例）であったのに対して、100mg群が追跡期間5549人年で0.34（19例）と高かった。
      さらに、100人年あたりの日和見感染症の発現率は、50mg群が追跡期間3185人年で0.09（3例）であったのに対して、100mg群が追跡期間5549人年で0.31（17例）と高かった。
   3. (3) 本剤の海外臨床試験のプラセボ対照期間及び非対照期間において、100人年あたりの脱髄疾患の発現率は、50mg群が追跡期間3185人年で0.00（0例）であったのに対して、100mg群が追跡期間5545人年で0.13（7例）と高かった。
4. 15.1.4 海外における関節リウマチ、乾癬性関節炎、軸性脊椎関節炎、潰瘍性大腸炎（国際共同試験）^注2)、non-radiographic軸性脊椎関節炎を対象とした試験の併合解析において、リンパ腫の発現は、0.09/100人年であった（曝露期間の中央値：4.2年、被験者数：3666例、延べ投与：11663人年）。この発現率は、一般集団での推定値の3.81倍であった。その他の悪性腫瘍の発現は、一般集団での推定値と類似していた²⁾。
   注2) 本剤の効能・効果は「既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）」である。

1. 15.2.1 がん原性試験は実施されていない。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 単回投与

     海外において、日本人を含む健康成人に本剤及び先行バイオ医薬品^注）をゴリムマブ（遺伝子組換え）として50mgを単回皮下投与し、薬物動態（PK）を検討した。PK解析対象（本剤：114例、先行バイオ医薬品：111例）におけるPKパラメータ及び血清中薬物濃度推移を以下に示す³⁾。このうちAUC_0-inf、AUC_0-t及びC_maxの幾何最小二乗平均値比の90%信頼区間は、本剤、先行バイオ医薬品の間でいずれも生物学的同等性の基準範囲内（80～125%）であった。

     注）先行バイオ医薬品：欧州で承認されたゴリムマブ製剤

     健康被験者に本剤又は先行バイオ医薬品50mgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

     投与群	AUC0-inf （h・ng/mL）	AUC0-t （h・ng/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）
     本剤 （N=114）	1513406±504749.5	1484801±507013.4	3851.1±1697.34	96.03 （24-334.18）
     先行バイオ医薬品 （N=111）	1458286±516042.1	1439839±509836.1	3843.1±1661.02	95.75 （24-335.98）
     投与群	Kel （1/day）	t1/2 （h）	Vz/F （L）	CL/F （L/day）
     本剤 （N=114）	0.0801±0.0277	232.78±80.242	12.3±5.754	0.91±0.38
     先行バイオ医薬品 （N=111）	0.0774±0.02114	234.08±76.245	13.01±6.603	0.96±0.46
     平均値±SD、Tmaxは中央値（範囲）

     

• 〈シンポニー^Ⓡ皮下注50mgシリンジ〉
  1. 16.1.2 単回投与

     健康成人男性に本剤50mg及び100mgを単回皮下投与したときの血清中ゴリムマブ濃度は投与後3.50～5.50日に最高濃度に達し、約12～13日の消失半減期で低下した。血清中ゴリムマブのC_max及びAUC_∞は、50mg及び100mgの用量範囲において用量にほぼ比例して増加した^4),5),6),7)。

     健康成人に本剤を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±SD）

     用量	50mg （N=12）	100mg （N=12）
     Cmax（μg/mL）	2.82±0.97	6.72±2.35
     Tmax（day）	5.50 （3.00, 10.07）	3.50 （2.00, 7.01）
     AUC∞ （μg・day/mL）	53.25±13.06	121.63±33.89
     CL/F（mL/day/kg）	15.21±3.88	13.41±3.74
     Vdz/F（mL/kg）	256.73±60.94	237.00±57.98
     t1/2（day）	11.92±2.32	12.56±2.41
     Tmax：中央値（最小値、最大値）

     健康成人男性に本剤200mgを単回皮下投与したときの血清中ゴリムマブ濃度は投与後5.00日に最高濃度に達し、約12日の消失半減期で低下した⁷⁾。

     健康成人に本剤200mgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±SD）

     （N=11）
     Cmax（μg/mL）	15.9±3.0
     Tmax（day）	5.0 （3.0, 6.0）
     AUC∞（μg・day/mL）	268.9±51.8
     t1/2（day）	12.3±1.5
     Tmax：中央値（最小値、最大値）

• 〈シンポニー^Ⓡ皮下注50mgシリンジ〉
  1. 16.1.3 反復投与

     日本人関節リウマチ患者に4週ごとに本剤50mg又は100mgを反復皮下投与したとき、血清中ゴリムマブ濃度は投与開始12週目までに定常状態に達した。血清中ゴリムマブのトラフ濃度は用量にほぼ比例して増加した⁵⁾。

• 〈シンポニー^Ⓡ皮下注50mgシリンジ〉

  健康成人男性に本剤100mgを単回皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは51%であった。上腕部、腹部及び大腿部に皮下投与したとき、絶対的バイオアベイラビリティは投与部位間で差はなかった⁸⁾（外国人データ）。

• 〈シンポニー^Ⓡ皮下注50mgシリンジ〉

  ゴリムマブは、ヒトIgG1モノクローナル抗体であることから、他の免疫グロブリンG1と同様⁹⁾に代謝されると推察される¹⁰⁾。

• 〈本剤〉
  1. 17.1.1 国際共同第III相試験

     中等度から重度の関節リウマチの患者を対象に、メトトレキサートを併用した本剤と先行バイオ医薬品^注1）との二重盲検、実薬対照並行群間比較試験を実施した。初回投与から4週ごとに52週まで、本剤並びに先行バイオ医薬品を50mg投与した¹¹⁾。なお、本試験では治験開始時に先行バイオ医薬品を割付けた患者においては、16週以降に先行バイオ医薬品を継続して投与する群と本剤へ切り替えて投与する群を設けた。
     以下に主要評価項目であるDAS28-CRP^注2）のベースライン時から16週時点までの変化量について示す。

     注1）先行バイオ医薬品：欧州で承認されたゴリムマブ製剤

     注2）DAS28-CRP:疾患活動性スコア28-C反応性蛋白

     DAS28-CRP^注2）のベースライン時からの変化量

     	本剤 （解析対象例数：223）	先行バイオ医薬品 （解析対象例数：230）
     最小二乗平均値（SE注3））	-2.89（0.058）	-2.98（0.058）
     最小二乗平均値の差（SE注3）） （本剤vs先行バイオ医薬品）	0.09（0.082）
     95%信頼区間	-0.07, 0.25
     注3）SE：標準誤差

     第16週までのDAS28-CRP^注2）スコアのベースラインからの変化量の最小二乗平均値の差の95%信頼区間は、事前に規定した同等性許容域の範囲（-0.6～0.6）内であり、有効性における同等性が検証された。
     投与開始から本剤を投与された251例中31例（12.4%）に副作用が発現し、主な副作用はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加5例（2.0%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加4例（1.6%）であった。
     また投与開始時に先行バイオ医薬品を投与され、16週目以降に本剤に切り替えた患者112例中12例（10.7%）に副作用が発現し、主な副作用はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加2例（1.8%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加2例（1.8%）であった。

• 〈シンポニー^Ⓡ皮下注50mgシリンジ〉
  1. 17.1.2 国内第II/III相二重盲検比較試験（メトトレキサート併用試験）

     メトトレキサートによる治療に対し効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、メトトレキサート併用下で、プラセボ（メトトレキサート単独）、本剤50mg及び本剤100mgを4週に1回反復皮下投与した¹²⁾。
     成績は以下の通りであった。

     1. (1) 症状の軽減

        14週でのACR20%改善は、プラセボ群27.3%（24/88例）に対し、本剤50mg群で72.1%（62/86例）、本剤100mg群で74.7%（65/87例）であり、本剤投与群で有意に高値を示し症状の軽減が認められた（各p<0.0001）。なお、52週でのACR20%改善は、本剤50mg群で86.1%（62/72例）、本剤100mg群で82.4%（61/74例）であった^13),14)。

        投与14週でのACR20%改善（MTX併用試験^注1））

        	MTX単独	本剤50mg＋MTX	本剤100mg＋MTX
        例数	88	86	87
        ACR20%改善	27.3%	72.1%	74.7%
        p値注2）		＜0.0001	＜0.0001
        注1）MTX（メトトレキサート）併用下（6～8mg/週） 注2）カイ二乗検定

     2. (2) 関節破壊の進展防止

        投与前から24週までの関節破壊進展を手及び足のX線スコア（van der Heijde Modified Sharp Score）で評価した。X線スコアの変化量の最小二乗平均値は、プラセボ群2.51に対し、本剤50mg群で1.04、本剤100mg群で0.33であり、本剤投与群で有意に低値を示し、関節破壊の進展の抑制が確認された（それぞれp=0.0203、p=0.0006）¹³⁾。

        投与24週でのX線スコアのベースラインからの変化量（MTX併用試験^注1））

        	MTX単独	本剤50mg＋MTX	本剤100mg＋MTX
        例数	88	86	87
        最小二乗平均値	2.51	1.04	0.33
        中央値	0.25	0.00	0.00
        p値注2）		0.0203	0.0006
        注1）MTX（メトトレキサート）併用下（6～8mg/週） 注2）共分散分析

        本剤50mg+メトトレキサート群の副作用発現頻度は、83.7%（72例/86例）であった。主な副作用は、鼻咽頭炎28例（32.6%）、注射部位紅斑8例（9.3%）、咽頭炎6例（7.0%）、気管支炎6例（7.0%）、浮動性めまい4例（4.7%）、膀胱炎4例（4.7%）であった¹⁴⁾。
        本剤100mg+メトトレキサート群の副作用発現頻度は、88.5%（77例/87例）であった。主な副作用は、鼻咽頭炎27例（31.0%）、注射部位紅斑11例（12.6%）、咽頭炎6例（6.9%）、帯状疱疹5例（5.7%）であった¹⁴⁾。

     3. (3) 本剤に対する抗体産生

        52週までに本剤に対する抗体産生は認められなかった¹³⁾。

• 〈シンポニー^Ⓡ皮下注50mgシリンジ〉
  1. 17.1.3 国内第II/III相二重盲検比較試験（単剤投与試験）

     1剤以上のDMARDによる治療に対し効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、プラセボ、本剤50mg及び100mgを4週に1回反復皮下投与した¹²⁾。
     成績は以下の通りであった。

     1. (1) 症状の軽減

        14週でのACR20%改善は、プラセボ群19.0%（20/105例）に対し、本剤50mg群で50.5%（51/101例）、本剤100mg群で58.8%（60/102例）であり、本剤投与群で有意に高値を示し症状の軽減が認められた（各p<0.0001）。なお、52週でのACR20%改善は、本剤50mg群で71.4%（60/84例）、本剤100mg群で81.9%（77/94例）であった^13),15)。

        投与14週でのACR20%改善（単剤投与試験）

        	プラセボ	本剤50mg	本剤100mg
        例数	105	101	102
        ACR20%改善	19.0%	50.5%	58.8%
        p値注）		＜0.0001	＜0.0001
        注）カイ二乗検定

     2. (2) 関節破壊の進展防止

        投与前から24週までの関節破壊進展を手及び足のX線スコア（van der Heijde Modified Sharp Score）で評価した。X線スコアの変化量の最小二乗平均値はプラセボ群2.59に対し、本剤50mg群で1.85、本剤100mg群で1.15であった¹³⁾。

        投与24週でのX線スコアのベースラインからの変化量（単剤投与試験）

        	プラセボ	本剤50mg	本剤100mg注1）
        例数	105	101	101
        最小二乗平均値	2.59	1.85	1.15
        中央値	1.00	0.50	0.00
        p値注2）		0.1852	0.0102
        注1）外れ値の影響を考慮し、大きな外れ値（ベースラインからの変化量102.5）を示した1症例を除外した 注2）共分散分析

        本剤50mg群の副作用発現頻度は、77.2%（78例/101例）であった。主な副作用は、鼻咽頭炎24例（23.8%）、注射部位紅斑11例（10.9%）、咽頭炎5例（5.0%）、発疹3例（3.0%）、ALT増加3例（3.0%）であった¹⁵⁾。
        本剤100mg群の副作用発現頻度は、78.4%（80例/102例）であった。主な副作用は、鼻咽頭炎21例（20.6%）、注射部位紅斑14例（13.7%）、発疹5例（4.9%）、咽頭炎4例（3.9%）、高血圧4例（3.9%）であった¹⁵⁾。

     3. (3) 本剤に対する抗体産生

        52週までに本剤に対する抗体産生が認められた患者の割合は、本剤50mg群で4.0%（4/101例）、本剤100mg群で3.9%（4/102例）であった¹³⁾。

• 〈シンポニー^Ⓡ皮下注50mgシリンジ〉
  1. 17.1.4 海外臨床試験（第III相二重盲検比較試験：GO-FORWARD試験）

     メトトレキサートによる治療に対し効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、プラセボ（メトトレキサート単独群）、本剤50mg＋メトトレキサート群及び本剤100mg＋メトトレキサート群並びに本剤100mg（本剤100mg単独群）で4週に1回反復皮下投与した^16),17)。
     14週でのACR20%改善は、メトトレキサート単独群33.1%（44/133例）に対し、本剤50mg+メトトレキサート群で55.1%（49/89例）、本剤100mg＋メトトレキサート群で56.2%（50/89例）であり、本剤投与群で有意に高値を示し症状の軽減が認められた（それぞれp=0.001、p<0.001）¹⁶⁾。
     本剤100mg単独群は44.4%（59/133例）で、メトトレキサート単独群と比べ有意差は認められなかったが（p=0.059）、より高い有効率を示した¹⁶⁾。,

     投与14週でのACR20%改善（GO-FORWARD試験）

     	MTX注1）単独	本剤100mg単独	本剤50mg＋MTX	本剤100mg＋MTX
     例数	133	133	89	89
     ACR20%改善	33.1	44.4	55.1	56.2
     p値注2）		0.059	0.001	＜0.001
     注1）MTX（メトトレキサート） 注2）カイ二乗検定

• 〈シンポニー^Ⓡ皮下注50mgシリンジ〉

  本剤はin vitro試験において、可溶性及び膜結合型TNFαに対して選択的に結合し、以下の作用を示した^18),19)。

  • TNFαのTNF受容体への結合を阻害した。
  • TNFα刺激による線維芽細胞又は内皮細胞のサイトカイン（IL-6、IL-8、G-CSF、GM-CSF）の産生及び内皮細胞での接着分子（E-セレクチン、ICAM-1、VCAM-1）の発現を抑制した。

• 〈本剤〉

  本剤はin vitro試験において、可溶性及び膜結合型TNFαに対して結合し、本剤の結合活性は、欧州で承認されたゴリムマブ製剤及び米国で認可されたゴリムマブ製剤と同程度であった²⁰⁾。

• 〈シンポニー^Ⓡ皮下注50mgシリンジ〉

  本剤は、ヒトTNFαトランスジェニックマウスの関節炎の発症を有意に遅延し、関節の病理組織学的変化を有意に抑制した²¹⁾。