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1. 9.1.1 低カルシウム血症の患者又は低カルシウム血症を起こすおそれのある患者

   低カルシウム血症が発現又は増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 肺転移を有する骨巨細胞腫患者

   気胸が発現するおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   低カルシウム血症を起こすおそれがある。本剤の第III相臨床試験では、クレアチニンクリアランス値が30mL/min未満の重度腎疾患患者及び透析の必要な末期腎不全患者は対象から除外されている。,

妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
動物実験では、サルに妊娠20日から分娩時まで本剤（50mg/kg/4週）を皮下投与した結果、死産の増加、出生児の分娩後死亡の増加、骨・歯の異常、末梢リンパ節の欠損が認められた。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有用性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが報告されている。

1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
   本剤を投与した若齢サルにおいて、骨端成長板の異常が認められた。RANKL^注1)を阻害すると、ラット新生児の骨成長及び歯の萌出が抑制されることが示されている。
   注1) RANKL：receptor activator for nuclear factor-κB ligand

2. 9.7.2 骨端線閉鎖を伴わない骨格が未成熟な患者において、本剤治療中止後（数週間から数ヵ月後）に、急性腎障害、悪心・嘔吐等の臨床症状を伴う重篤な高カルシウム血症が発現した例が報告されている。

一般に、生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 低カルシウム血症（5.6%）

   QT延長、痙攣、テタニー、しびれ、失見当識等の症状を伴う低カルシウム血症があらわれることがあり、死亡に至った例が報告されている。低カルシウム血症が認められた場合には、カルシウム及びビタミンDの経口投与に加えて、緊急を要する場合には、カルシウムの点滴投与を併用するなど、適切な処置を速やかに行うこと。,,

2. 11.1.2 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（1.8%）

3. 11.1.3 アナフィラキシー（頻度不明）
4. 11.1.4 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

5. 11.1.5 治療中止後の多発性椎体骨折（頻度不明）
6. 11.1.6 重篤な皮膚感染症（0.1%）

   重篤な蜂巣炎等の皮膚感染症があらわれることがあるので、発赤、腫脹、疼痛、発熱等の症状が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

冷蔵保存（2～8℃）下から室温に戻した後、使用すること。

1. 14.2.1 皮下注射は、上腕、大腿又は腹部に行うこと。
2. 14.2.2 投与の際には、27ゲージの注射針の使用が推奨される。
3. 14.2.3 注射針が血管内に刺入していないことを確認すること。

臨床試験において、3,508例中15例（0.4%）で本剤に対する結合抗体が認められたが、中和抗体の産生は認められなかった。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 単回投与

     海外において、日本人を含む健康成人に本剤及び先行バイオ医薬品^注）をデノスマブ（遺伝子組換え）として120mgを単回皮下投与し、薬物動態を検討した。薬物動態解析対象204例における薬物動態（PK）パラメータ（AUC_0-t及びC_max）の幾何最小二乗平均値の比の90%信頼区間は生物学的同等性の基準範囲（80～125%）内であり、本剤と先行バイオ医薬品の同等性が確認された¹⁾。

     血清中デノスマブの薬物動態パラメータ

     	n	AUC0-t （hr・μg/mL）	Cmax （μg/mL）	tmaxa） （hr）	t1/2 （hr）
     本剤	103	16,052±4,216	13.5±4.6	216 （24～1,009）	363.71±169.44
     先行バイオ医薬品注）	101	14,943±4,164	12.9±4.3	192 （48～504）	358.08±193.64
     n：被験者数、平均値±標準偏差、a）中央値（最小値～最大値）

     

     注）先行バイオ医薬品：米国で承認されたデノスマブ（遺伝子組換え）製剤（Xgeva^®）

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉
  1. 16.1.2 単回投与
     1. (1) 日本人乳癌骨転移患者に本剤60mg及び180mg^注）を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータを表に示す。血清中デノスマブのC_max及びAUCは、60～180mgの用量範囲でほぼ用量に比例して増加した²⁾。

        血清中デノスマブの薬物動態パラメータ

        投与量 （mg）	n	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （日）	AUC0-t （μg・日/mL）	t1/2β （日）
        60	6	7,730±3,130	8（7～28）	351±144	24.7±2.44
        180	6	31,100±14,900	10（4～28）	1,320±640	29.1±7.15
        a）中央値（最小値～最大値） mean±SD

     2. (2) 健康な日本人閉経後女性に本剤0.03、0.1、0.3、1.0及び3.0mg/kg^注）を単回皮下投与したとき、デノスマブは0.03～3.0mg/kgの用量範囲で非線形の薬物動態を示したが、1.0及び3.0mg/kgではC_max及びAUCはほぼ用量に比例して増加した^3),4)。

        血清中デノスマブの薬物動態パラメータ

        投与量 （mg/kg）	n	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （日）	AUC0-t （μg・日/mL）
        0.03	6	99.6±25.8	7.00（7～10）	2.06±0.53
        0.1	6	492±166	12.0（7～21）	15.2±6.7
        0.3	6	1,910±658	14.0（7～21）	84.3±20.1
        1.0	6	8,690±2,170	14.0（10～21）	481±131
        3.0	6	27,400±7,880	14.0（14～42）	1,790±650
        a）中央値（最小値～最大値） mean±SD

        注）本剤の承認された用量は、120mgである。

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉

  健康な成人、低骨密度又は骨粗鬆症の閉経後女性及びがん患者に本剤を皮下投与したときの絶対バイオアベイラビリティは約62%であった⁵⁾（日本人及び外国人データ）^注）。
  注）母集団薬物動態解析による推定値

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉

  サルに¹²⁵I標識した本剤1mg/kgを単回皮下投与したとき、組織中の放射活性は、投与部位と腋窩リンパ節を除き、血清中より低かった。血清に次いで鼠径リンパ節、脾臓、卵巣及び肺に高い放射活性が認められた^6),7)。分布に関する明らかな性差は認められなかった⁶⁾。

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉

  本剤はヒトIgG2サブクラスに属するモノクローナル抗体であることから、他の免疫グロブリンと同様に生体内での異化により消失すると推察される^6),8)。

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉

  サルに¹²⁵I標識した本剤1mg/kgを単回皮下投与したとき、投与された放射能は投与後56日までに77.9%が尿中に排泄された⁶⁾。

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉
  1. 16.6.1 腎機能障害患者

     腎機能正常者12例及び腎機能障害患者43例（軽度腎疾患13例、中等度腎疾患13例、重度腎疾患9例、透析の必要な末期腎不全患者8例）に本剤60mg^注）を単回皮下投与したとき、血清中デノスマブのC_max及びAUCに、腎機能障害の程度による明らかな差異は認められなかった⁹⁾（外国人データ）。
     注）本剤の承認された用量は、120mgである。

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉
  1. 17.1.1 国際共同第III相試験

     骨転移を有する進行乳癌患者対象試験（日本が参加した国際共同試験）^10),11)において、主要評価項目であるSRE（骨関連事象：病的骨折、骨への放射線治療、骨に対する外科的処置又は脊髄圧迫）の初回発現までの期間についてゾレドロン酸に対する本剤の非劣性の検証を主目的として検討した結果は次表のとおりであり、非劣性が検証された。このうち、国内症例は136例（デノスマブ群69例、ゾレドロン酸群67例）であった。なお、全ての患者に対して、治験期間中に高カルシウム血症が認められない限り、毎日少なくとも500mgのカルシウム及び400IUの天然型ビタミンDの補充が強く推奨された。

     骨転移を有する進行乳癌患者における本剤の有効性

     	初回SREの発現	初回SRE発現までの期間
     	n/N（%）	中央値 （日）	ハザード比 （95%信頼区間）	p値
     				非劣性検定	優越性検定c）
     デノスマブ群a）	315/1,026（30.7）	NE	0.82 （0.71,0.95）	<0.0001	0.0101
     ゾレドロン酸群b）	372/1,020（36.5）	806
     a）デノスマブ120mgを4週間に1回皮下投与 b）ゾレドロン酸4mgを4週間に1回静脈内投与 c）非劣性検証後に階層手順で実施した副次目的の優越性検定、「初回SRE発現までの期間」と「初回及び初回以降のSRE発現までの期間」の優越性検定における多重性調整済み n：発現例数、N：解析対象例数、NE：推定できず

     副作用発現頻度は、デノスマブ群で32.3%（329/1,020例）であった。主な副作用は、関節痛4.3%、疲労3.7%、低カルシウム血症2.9%、悪心2.7%、下痢2.2%であった¹¹⁾。
     低カルシウム血症の有害事象の発現頻度は、デノスマブ群で5.6%（57/1,020例）、ゾレドロン酸群で3.5%（35/1,013例）であり、うち重篤な低カルシウム血症の発現頻度は、デノスマブ群で0.5%（5/1,020例）、ゾレドロン酸群で0.2%（2/1,013例）であった¹¹⁾。

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉
  1. 17.1.2 海外第III相試験

     骨転移を有するホルモン不応性（去勢抵抗性）前立腺癌患者対象試験¹²⁾において、主要評価項目であるSREの初回発現までの期間についてゾレドロン酸に対する本剤の非劣性の検証を主目的として検討した結果は次表のとおりであり、非劣性が検証された。なお、全ての患者に対して、治験期間中に高カルシウム血症が認められない限り、毎日少なくとも500mgのカルシウム及び400IUの天然型ビタミンDの補充が強く推奨された^13),14)。

     骨転移を有するホルモン不応性（去勢抵抗性）前立腺癌患者における本剤の有効性

     	初回SREの発現	初回SRE発現までの期間
     	n/N（%）	中央値 （日）	ハザード比 （95%信頼区間）	p値
     				非劣性検定	優越性検定c）
     デノスマブ群a）	341/950（35.9）	629	0.82 （0.71,0.95）	0.0002	0.0085
     ゾレドロン酸群b）	386/951（40.6）	521
     a）デノスマブ120mgを4週間に1回皮下投与 b）ゾレドロン酸4mgを4週間に1回静脈内投与 c）非劣性検証後に階層手順で実施した副次目的の優越性検定、「初回SRE発現までの期間」と「初回及び初回以降のSRE発現までの期間」の優越性検定における多重性調整済み n：発現例数、N：解析対象例数

     副作用発現頻度は、デノスマブ群32.0%（302/943例）であった。主な副作用は、低カルシウム血症7.3%、悪心3.2%、疲労3.1%、食欲減退2.9%、無力症2.2%であった¹³⁾。
     低カルシウム血症の有害事象の発現頻度は、デノスマブ群で12.8%（121/943例）、ゾレドロン酸群で5.8%（55/945例）であり、うち重篤な低カルシウム血症の発現頻度は、デノスマブ群で2.5%（24/943例）、ゾレドロン酸群で0.7%（7/945例）であった¹³⁾。

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉
  1. 17.1.3 海外第III相試験

     多発性骨髄腫又は骨転移を有する進行固形癌（乳癌及び前立腺癌を除く）患者対象試験^15),16)において、主要評価項目であるSREの初回発現までの期間についてゾレドロン酸に対する本剤の非劣性の検証を主目的として検討した結果は次表のとおりであり、非劣性が検証された。なお、全ての患者に対して、治験期間中に高カルシウム血症が認められない限り、毎日少なくとも500mgのカルシウム及び400IUの天然型ビタミンDの補充が強く推奨された。

     多発性骨髄腫又は骨転移を有する進行固形癌（乳癌及び前立腺癌を除く）患者における本剤の有効性

     	初回SREの発現	初回SRE発現までの期間
     	n/N（%）	中央値 （日）	ハザード比 （95%信頼区間）	p値
     				非劣性検定	優越性検定c）
     デノスマブ群a）	278/886（31.4）	625	0.84 （0.71,0.98）	0.0007	0.0619
     ゾレドロン酸群b）	323/890（36.3）	496
     a）デノスマブ120mgを4週間に1回皮下投与 b）ゾレドロン酸4mgを4週間に1回静脈内投与 c）非劣性検証後に階層手順で実施した副次目的の優越性検定、「初回SRE発現までの期間」と「初回及び初回以降のSRE発現までの期間」の優越性検定における多重性調整済み n：発現例数、N：解析対象例数

     副作用発現頻度は、デノスマブ群22.3%（196/878例）であった。主な副作用は、低カルシウム血症7.2%、悪心1.9%、発熱0.9%であった¹⁶⁾。
     低カルシウム血症の有害事象の発現頻度は、デノスマブ群で10.8%（95/878例）、ゾレドロン酸群で5.8%（51/878例）であり、うち重篤な低カルシウム血症の発現頻度は、デノスマブ群で1.4%（12/878例）、ゾレドロン酸群で0.9%（8/878例）であった¹⁶⁾。

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉
  1. 17.3.1 腎機能の程度が異なる被験者を対象とした試験
     1. (1) 腎機能正常者12例及び腎機能障害患者43例（軽度腎疾患13例、中等度腎疾患13例、重度腎疾患9例、透析の必要な末期腎不全患者8例）に本剤60mg^注）を単回皮下投与した試験において、クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の重度腎疾患患者及び透析の必要な末期腎不全患者の低カルシウム血症の有害事象としての発現頻度は29.4%（5/17例）であり、軽度及び中等度腎疾患患者並びに腎機能正常者13.2%（5/38例）と比較して、発現頻度が高かった¹⁷⁾（外国人データ）。,

        注）本剤の承認された用量は、120mgである。

     2. (2) クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の重度腎疾患患者及び透析の必要な末期腎不全患者それぞれ16例に本剤120mgを第1日、第29日に皮下投与した試験において、血清補正カルシウム値7.0mg/dL未満（1.75mmol/L未満）又は症候性の低カルシウム血症の発現頻度は、重度腎疾患患者で6.3%（1/16例）、透析の必要な末期腎不全患者で12.5%（2/16例）であった¹⁸⁾。,

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉

  デノスマブは特異的かつ高い親和性でヒトRANKLに結合するヒト型IgG2モノクローナル抗体である^19),20)。
  RANKLは膜結合型あるいは可溶型として存在し、骨吸収を司る破骨細胞及びその前駆細胞の表面に発現する受容体であるRANK^注）を介して破骨細胞の形成、機能及び生存を調節する必須の蛋白質である²¹⁾。
  多発性骨髄腫及び骨転移を有する固形癌の骨病変においては、RANKLによって活性化された破骨細胞が骨破壊の主要な因子である²²⁾。デノスマブはRANK/RANKL経路を阻害し、破骨細胞の活性化を抑制することで骨吸収を抑制し^23),24),25)、がんによる骨病変の進展を抑制すると考えられる。

  注）RANK：receptor activator for nuclear factor-κB

• 〈本剤〉

  本剤はin vitro試験において、RANKLに対して結合し、本剤の結合活性は、欧州で承認されたデノスマブ製剤及び米国で承認されたデノスマブ製剤と同程度であった²⁶⁾。

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉

  カニクイザルにデノスマブを月1回反復皮下投与すると、投与期間中、尿中I型コラーゲン架橋N-テロペプチドの低下が持続した²⁷⁾。

• 〈ランマーク^Ⓡ皮下注120mg〉

  デノスマブはマウスのRANKLに結合しないため、マウス骨転移モデルではマウスのRANKLに結合して阻害するOPG-Fc^注）をデノスマブの代替^23),24)として使用した。乳癌^28),29),30)（溶骨性又は溶骨性と造骨性の混合型）、前立腺癌³¹⁾及び非小細胞肺癌³²⁾（いずれも溶骨性）のマウス骨転移モデルにOPG-Fcを投与したところ、がんによる骨病変の進展が抑制された。

  注）OPG-Fc：免疫グロブリン結晶化フラグメントに結合させたオステオプロテゲリン