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1. 9.1.1 骨の成長が終了していない25歳以下の患者

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ観察を十分に行いながら（定期的なX線検査、Al-P、Ca、P、Mg等の臨床生化学的検査）慎重に投与すること。,,,

2. 9.1.2 糖尿病の患者、肥満の患者、アルコール中毒症の患者、脂質代謝異常患者など高トリグリセライド血症の素因がある患者

   脂質代謝異常を起こすおそれがある。高トリグリセライド血症の患者への投与は脂質代謝障害の危険性が高いので、その素因のある患者には血中トリグリセライドの検査を行うこと。

3. 9.1.3 好塩基球性分化能を有する急性前骨髄球性白血病患者

   好塩基球増多症が発現し、高ヒスタミン血症に至った例も報告されている。

投与しないこと。重篤な腎障害を起こすおそれがある。

投与しないこと。類似化合物（エトレチナート）で、重篤な肝障害を起こすことが報告されている。,,

妊娠する可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。疾患の重症度及び治療の緊急性を考慮した上で、患者に以下の注意事項についてよく説明し理解させた後、使用すること。,,,,

• 本剤には催奇形性があるので、妊娠する可能性のある女性で他に代わるべき治療法がない重症な患者にやむを得ず投与する場合には、投与開始前の少なくとも1ヵ月間、投与中及び投与中止後少なくとも1ヵ月は必ず避妊させること。
• 本剤の投与は次の正常な生理周期の2日又は3日目まで開始しないこと。
• 本剤の投与開始前2週間以内の妊娠検査が陰性であるとの結果を確認すること。
• 本剤の投与中は1ヵ月毎に追加の妊娠検査を実施することが望ましい。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で催奇形作用が報告されている。,,,,

授乳しないことが望ましい。類似化合物（エトレチナート）の動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている。

1. 9.7.1 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。,,
2. 9.7.2 幼児又は小児へ投与する場合には、観察を十分に行い慎重に投与すること。類似化合物（エトレチナート）において過骨症及び骨端の早期閉鎖を起こすことが報告されている。,,

用量に留意して定期的に血漿アルブミン検査を行い、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。血漿アルブミンが減少していることが多く、本剤は血漿蛋白との結合性が強いため、血漿アルブミンが減少していると遊離の薬物血漿中濃度が高くなるおそれがある。

1. 11.1.1 レチノイン酸症候群（頻度不明）

   発熱、呼吸困難、胸水貯留、肺浸潤、間質性肺炎、肺うっ血、心嚢液貯留、低酸素血症、低血圧、肝不全、腎不全、多臓器不全等が発現し、重篤な転帰をたどることがあるので、このような症状が認められた場合には、本剤を中止し、副腎皮質ホルモン剤のパルス療法等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 白血球増多症（9.8%）

   末梢白血球数が30,000/mm³を超えた場合には、減量又は休薬すること。

3. 11.1.3 血栓症（頻度不明）

   脳梗塞、肺梗塞、その他の動脈又は静脈血栓症等があらわれることがある。治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を継続すること。

4. 11.1.4 血管炎（頻度不明）
5. 11.1.5 感染症（頻度不明）

   肺炎、敗血症等があらわれることがある。

6. 11.1.6 錯乱（頻度不明）
7. 11.1.7 過骨症及び骨端の早期閉鎖（頻度不明）

   ,,,

8. 11.1.8 肝障害（頻度不明）

   ,,

9. 11.1.9 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

1. 15.2.1 ラットで、胎児の化骨遅延、骨格変異（2mg/kg/日以上）が、マウスで、胎児の内臓異常（0.7mg/kg/日以上）、外形異常（2mg/kg/日以上）、外脳症、眼欠損、口蓋裂、骨格異常（中軸骨格及び長骨等）のビタミンA過剰誘発催奇形性（6mg/kg/日）が、ウサギで、胎児の無尾、臍帯ヘルニア、内臓異所、両後肢ねじれ（6mg/kg/日）が報告されている。,,
2. 15.2.2 カニクイザルで、胎児死亡（胚致死、5mg/kg/日以上で用量相関的）が、また、胎児では、外耳欠損、下顎形成不全、口蓋裂等の頭蓋顔面の奇形（10mg/kg/日）、骨格変異（5、10mg/kg/日）が報告されている。,,

1. 16.1.1 単回投与

   急性前骨髄球性白血病（APL）患者8例にトレチノインとして20mg、30mgを食後単回経口投与したときの血漿中濃度は以下のとおりであった。20mg投与群と30mg投与群間でほぼ用量相関性の吸収が認められた¹⁾。

   

   投与量	症例数	tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （hr）	AUC （ng・hr/mL）
   20mg	4	2.5±0.5	95.8±34.1	1.55±0.27	278.4±92.0
   30mg	4	3.5±1.0	155.2±81.3	1.25±0.18	422.0±194.6
   （mean±SE）

2. 16.1.2 反復投与

   APL患者7例にトレチノインとして1日45mg/m²を2～6週間経口投与した。最高血漿中濃度及びAUCは初回投与後それぞれ294±89ng/mL、537±191ng・hr/mLであったが、2～6週間後は138±139ng/mL、248±185ng・hr/mLと低下した。これは、トレチノインを連続投与したことにより薬物代謝酵素P-450による代謝が促進されたためと考えられた²⁾（外国人データ）。

寛解導入療法を行ったAPL患者4例に、トレチノインとして20mgを食後単回経口投与したとき、投与後8時間までの血漿中代謝物及び24時間までの尿中代謝物を測定した。
トレチノインは生体内で一部異性化されイソトレチノインとなり、それぞれ肝臓で4位が酸化され4-オキソ-トレチノイン及び4-オキソ-イソトレチノインとなるが、これら代謝物は血漿中及び尿中ともわずかしか認められなかった。
尿中代謝物は、グルクロン酸抱合体として4-オキソ-トレチノイングルクロニド及び4-オキソ-イソトレチノイングルクロニドが、また、非抱合体としてわずかに4-オキソ-イソトレチノインが認められた¹⁾。

1. 16.5.1 尿糞中排泄

   APL患者6例に［10、11-³H］トレチノイン0.14～2.75mgを単回経口投与したとき、投与後7日間の尿中排泄率及び糞中排泄率は、それぞれ平均63.1%及び31.2%であり、尿中への排泄は投与後72時間でほぼ終了した³⁾（外国人データ）。

注）本剤の承認された用法及び用量は「1日60～80mg（45mg/m²）を3回に分けて食後経口投与」である。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   APL患者にトレチノインとして45mg/m²を1日3回に分けて7日～16週間投与したときの治療効果を検討した国内臨床試験において、有効性評価対象症例38例の寛解率（部分寛解以上）は以下のとおりであった⁴⁾。

   	症例数	完全寛解	部分寛解	無効	寛解率（%）
   初回化学療法難反応例	5	5			100
   再発後化学療法難反応例	1	1			100
   化学療法再発例	15	11		4	73.3
   未治療例	6	5		1	83.3
   トレチノイン初回治療例　小計	27	22		5	81.5
   トレチノイン寛解後再発例	11	3	1	7	36.4
   総計	38	25	1	12	68.4

   副作用発現頻度は87.8%（36/41例）であった。主な副作用は、口唇乾燥が46.3%（19/41例）、頭痛が29.3%（12/41例）、皮膚乾燥が24.4%（10/41例）であり、臨床検査値異常ではTG上昇が67.7%（21/31例）、β-リポ蛋白上昇が41.7%（5/12例）、LDH上昇が24.4%（10/41例）であった⁴⁾。

第17染色体上のレチノイン酸受容体（retinoic acid receptor-α:RAR-α）遺伝子と第15染色体上のPML遺伝子はともに、好中球系細胞を前骨髄球から分葉好中球へと分化させる機能を持つと推定されているが、急性前骨髄球性白血病においては染色体相互転座により形成されたPML-RAR-αキメラ遺伝子が両者のもつ分化誘導作用をブロックすることにより、APL細胞が前骨髄球以降に分化するのを阻止しているものと推定される。ここに、大量のトレチノインが作用すると、キメラ遺伝子の抑制機構が崩れ、前骨髄球からの分化がおこるものと考えられる^5),6)。

白血病細胞のHL-60細胞株、NB4細胞株及び急性前骨髄球性白血病患者由来白血病細胞に対し、分化誘導作用が認められた^7),8),9),10)。

HL-60細胞株に対し、増殖抑制作用が認められた¹¹⁾。