医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 血液障害のある患者

   血液障害が悪化するおそれがある。,

2. 9.1.2 甲状腺機能低下症の患者

   甲状腺機能の異常をきたすおそれがある。

3. 9.1.3 糖尿病の患者

   2型糖尿病の患者で、高血糖を起こしたとの報告がある。

4. 9.1.4 虚弱者

   連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。

肝機能障害の悪化、また、血中濃度上昇のおそれがある。,

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中に本剤を投与された患者の中に、口唇裂、口蓋裂、心奇形等を有する児を出産した例が多いとの疫学的調査報告がある。
2. 9.5.2 妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り単独投与することが望ましい。妊娠中に他の抗てんかん剤（特にプリミドン）と併用して投与された患者群に、奇形を有する児を出産した例が本剤単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある。
3. 9.5.3 妊娠中の投与により、児に腫瘍（神経芽細胞腫等）がみられたとの報告がある。
4. 9.5.4 妊娠中の投与により、新生児に出血傾向があらわれることがある。
5. 9.5.5 妊娠中の投与により、葉酸低下が生じるとの報告がある。

授乳しないことが望ましい。ヒトで乳汁中への移行が報告されている¹⁾。

1. 9.8.1 少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。生理機能（肝機能、腎機能）が低下していることが多い。
2. 9.8.2 投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。

1. 11.1.1 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

   発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒感、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が、投与中止後も再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

3. 11.1.3 SLE様症状（頻度不明）

   発熱、紅斑、関節痛、肺炎、白血球減少、血小板減少、抗核抗体陽性等のSLE様症状があらわれることがある。

4. 11.1.4 再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、単球性白血病、血小板減少、溶血性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）

   ,

5. 11.1.5 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   劇症肝炎、著しいAST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがある。,

6. 11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎（肺臓炎）があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 悪性リンパ腫、リンパ節腫脹（いずれも頻度不明）
8. 11.1.8 小脳萎縮（頻度不明）

   長期投与例であらわれることがある。

9. 11.1.9 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

10. 11.1.10 急性腎障害、間質性腎炎（いずれも頻度不明）

11. 11.1.11 悪性症候群（頻度不明）

    発熱、意識障害、筋強剛、不随意運動、発汗、頻脈等があらわれた場合には、本剤の投与中止、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 血清免疫グロブリン（IgA、IgG等）の異常があらわれることがある。
2. 15.1.2 経腸栄養剤を投与中の患者で、本剤の血中濃度が低下したとの報告がある。
3. 15.1.3 本剤と他の抗てんかん薬（フェノバルビタール、カルバマゼピン）との間に交差過敏症（過敏症症候群を含む皮膚過敏症）を起こしたとの報告がある。
4. 15.1.4 海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群:0.43%、プラセボ群:0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間:0.6～3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている。

ヒダントール錠25mg8錠、錠100mg2錠（フェニトインとして200mg）をそれぞれ健康成人男子6名に食後単回経口投与して得られた薬物動態は下記のとおりである²⁾。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   約90%（in vitro、ヒト血漿、約20μg/mL、限外ろ過法）³⁾

1. 16.4.1 主な代謝産物及び代謝経路

   主として肝臓でフェニル基の一つが水酸化され、5-（p-hydroxyphenyl）-5-phenylhydantoin（HPPH）が生成した後、大部分はグルクロン酸抱合される^4),5)。

2. 16.4.2 代謝酵素

   主としてCYP2C9及び一部CYP2C19⁶⁾

1. 16.5.1 排泄経路

   主として尿中⁷⁾

2. 16.5.2 排泄率

   投与後6日間における排泄率は、尿中に総HPPHとして97.6～98.2%、フェニトインとして0.3～0.6%、糞中に総HPPHとしてtrace～1.6%、フェニトインとして0.7%であった。（健康成人、ヒダントール錠25mg4錠、1回経口投与）⁷⁾

フェニトインはCYP3A、CYP2B6及びP糖蛋白の誘導作用を有する⁸⁾。

1. 16.8.1 有効血中濃度

   てんかんの重症度や症例によって違いはあるが、一般に成人の強直間代発作に対しては10～20μg/mLが目安として示されている^9),10)。,,,

2. 16.8.2 投与量と血中濃度との関係

   定常状態におけるフェニトイン血中濃度と投与量の関係はMichaelis-Menten式（C＝K_m・D/（D_max－D））を用いた曲線（図）で近似され、有効血中濃度付近では、投与量の増減が血中濃度に及ぼす影響は極めて大きい¹¹⁾。また、定数D_max、K_mの個人差は大きく、さらに成人に比較して年少児ほどD_maxの値は大きくなる¹²⁾。このため、フェニトインの血中濃度測定が、至適投与量の検討ないしは中毒症状発現防止に役立てられている。,,,

   

フェニトインはマウス、ラット等の最小電撃けいれん閾値やペンテトラゾールけいれん閾値に対してほとんど作用を及ぼさないが、最大電撃けいれんに対してそのパターンを変える作用があり、最大電撃けいれんの強直相を強く抑制する^{13),14),15),16)}。
また、本剤は神経膜を安定化し¹⁷⁾、シナプスにおけるpost-tetanic potentiation（PTP）を抑制する¹⁸⁾。
これらのことから、本剤の抗てんかん作用は、けいれん閾値を上昇させることによってもたらされるのではなく、発作焦点からのてんかん発射のひろがりを阻止することによるものと考えられている^16),19)。