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1. 9.1.1 虚弱者

   呼吸抑制を起こすことがある。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。,

2. 9.1.2 呼吸機能の低下している患者

   呼吸抑制を起こすことがある。

3. 9.1.3 頭部外傷後遺症又は進行した動脈硬化症の患者

   本剤の作用が強くあらわれることがある。

4. 9.1.4 心障害のある患者（重篤な心障害のある患者を除く）

   血圧降下や心拍数が減少するおそれがある。

5. 9.1.5 血液障害のある患者

   血液障害が悪化するおそれがある。,

6. 9.1.6 消化性潰瘍のある患者

   潰瘍が悪化するおそれがある。

7. 9.1.7 甲状腺機能低下症の患者

   甲状腺機能の異常をきたすおそれがある。

8. 9.1.8 アルコール中毒のある患者

   中枢抑制作用が増強される。

9. 9.1.9 薬物依存の傾向又は既往歴のある患者

   精神依存及び身体依存を示すおそれがある。

10. 9.1.10 重篤な神経症の患者

    依存を示すおそれがある。

11. 9.1.11 糖尿病の患者

    2型糖尿病の患者で、高血糖を起こしたとの報告がある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   投与しないこと。症状の悪化、血中濃度上昇のおそれがある。

2. 9.2.2 腎機能障害のある患者（重篤な腎機能障害のある患者を除く）

   症状の悪化、血中濃度上昇のおそれがある。,

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。症状の悪化、血中濃度上昇のおそれがある。

2. 9.3.2 肝機能障害のある患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   症状の悪化、血中濃度上昇のおそれがある。,

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中にフェニトイン、フェノバルビタールを投与された患者の中に、奇形を有する児（口唇裂、口蓋裂、心奇形、大動脈縮窄症等）を出産した例が多いとの疫学的調査報告がある。
2. 9.5.2 妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り他の抗てんかん剤と併用しないことが望ましい。妊娠中にフェニトインを他の抗てんかん剤（特にプリミドン）と併用して投与された患者群に、奇形を有する児を出産した例がフェニトイン単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある。
3. 9.5.3 妊娠中の投与により、児に腫瘍（神経芽細胞腫等）がみられたとの報告がある。
4. 9.5.4 妊娠中の投与により、新生児に出血傾向、呼吸抑制等を起こすことがある。
5. 9.5.5 分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状（多動、振戦、反射亢進、過緊張等）があらわれることがある。
6. 9.5.6 妊娠中の投与により、葉酸低下が生じるとの報告がある。

授乳を避けさせること。フェノバルビタールはヒト乳汁中へ移行し、新生児、乳児に傾眠、哺乳量低下を起こすことがある。

1. 9.8.1 少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。なお、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。呼吸抑制、興奮、抑うつ、錯乱等があらわれやすい。,
2. 9.8.2 連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。

1. 11.1.1 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）

   発熱、紅斑、水疱・びらん、瘙痒感、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が、投与中止後も再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

3. 11.1.3 SLE様症状（頻度不明）

   発熱、紅斑、関節痛、肺炎、白血球減少、血小板減少、抗核抗体陽性等のSLE様症状があらわれることがある。

4. 11.1.4 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、不安、不眠、けいれん、悪心、幻覚、妄想、興奮、錯乱又は抑うつ状態等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。,,

5. 11.1.5 再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、単球性白血病、血小板減少、溶血性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）

   ,

6. 11.1.6 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   劇症肝炎、著しいAST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがある。,

7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎（肺臓炎）があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 呼吸抑制（頻度不明）

   ,,

9. 11.1.9 悪性リンパ腫、リンパ節腫脹（いずれも頻度不明）
10. 11.1.10 小脳萎縮（頻度不明）

    長期投与例であらわれることがある。

11. 11.1.11 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

12. 11.1.12 急性腎障害、間質性腎炎（いずれも頻度不明）

    ,

13. 11.1.13 悪性症候群（頻度不明）

    発熱、意識障害、筋強剛、不随意運動、発汗、頻脈等があらわれた場合には、本剤の投与中止、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 血清免疫グロブリン（IgA、IgG等）の異常があらわれることがある。
2. 15.1.2 経腸栄養剤を投与中の患者で、フェニトインの血中濃度が低下したとの報告がある。
3. 15.1.3 フェニトイン、フェノバルビタールと他の抗てんかん薬（カルバマゼピン）との間に交差過敏症（過敏症症候群を含む皮膚過敏症）を起こしたとの報告がある。
4. 15.1.4 海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43％、プラセボ群：0.24％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された（95％信頼区間：0.6-3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている。

フェノバルビタールをラット及びマウスに長期間大量投与（ラット：25mg/kg、マウス：75mg/kg）したところ、対照群に比較して肝腫瘍の発生が有意に増加したとの報告がある。

ヒダントールF配合錠8錠（フェニトインとして200mg）を健康成人男子5名に食後単回経口投与して得られた薬物動態は下記のとおりである¹⁾。

1. 16.3.1 血漿・血清蛋白結合率

   フェニトイン：約90％（in vitro、ヒト血漿、約20μg/mL、限外ろ過法）²⁾
   フェノバルビタール：約45％（in vitro、ヒト血清、約21～83μg/mL、限外ろ過法）³⁾

1. 16.4.1 主な代謝産物及び代謝経路

   主として肝臓でフェニトイン^4),5)はフェニル基の一つが水酸化され、5-（p-hydroxyphenyl）-5-phenylhydantoin（HPPH）が生成した後、大部分はグルクロン酸抱合され、フェノバルビタール⁶⁾はフェニル基が水酸化され、5-ethyl-5-（p-hydroxyphenyl）Barbituric acid（p-HPB）が生成した後、一部はグルクロン酸又は硫酸抱合される。

2. 16.4.2 代謝酵素

   フェニトイン：主としてCYP2C9及び一部CYP2C19⁷⁾

1. 16.5.1 排泄経路

   主として尿中

2. 16.5.2 排泄率

   フェニトイン投与後6日間における排泄率は、尿中に総HPPHとして96.9～99.0％、フェニトインとして0.4～0.7％、糞中に総HPPHとしてtrace～1.2％、フェニトインとして0.5％であった⁸⁾（健康成人、フェニトイン100mg 1回経口投与）。フェノバルビタール投与後24時間における尿中排泄率は、フェノバルビタールとして25％、総p-HPBとして17％であった⁹⁾（てんかん患者、フェノバルビタール30～90mg反復投与）（外国人データ）。

フェニトインはCYP3A、CYP2B6及びP糖蛋白の誘導作用を有し、フェノバルビタールはCYP3A等の誘導作用を有する¹⁰⁾。

1. 16.8.1 有効血中濃度

   てんかんの重症度の違いや症例によって違いはあるが、一般にフェニトインは10～20μg/mL（成人の強直間代発作）^11),12)が、また、フェノバルビタールは10～30μg/mLが目安として示されている¹³⁾。,,,

2. 16.8.2 投与量と血中濃度との関係

   定常状態におけるフェニトイン血中濃度と投与量の関係はMichaelis-Menten式［C＝Km・D/（Dmax－D）］を用いた曲線（図）で近似され、有効血中濃度付近では、投与量の増減が血中濃度に及ぼす影響は極めて大きい¹⁴⁾。
   また、定数Dmax、Kmの個人差は大きく、さらに成人に比較して年少児ほどDmaxの値は大きくなる¹⁵⁾。このため、フェニトインの血中濃度測定が、至適投与量の検討ないしは中毒症状発現防止に役立てられている。,,,

   

1. 18.1.1 フェノバルビタールは、最小電撃けいれん閾値上昇作用、ペンテトラゾールけいれん閾値上昇作用のほか、最大電撃けいれん抑制作用も示し、一方、フェニトインには前二者の作用はほとんど認められないが、最大電撃けいれんに対しては強い抑制作用を示す^16),17)（マウス、ラット）。
2. 18.1.2 フェニトインとフェノバルビタールの併用効果を最大電撃けいれん法を用い、抗けいれん作用発現の有無と各薬物の血中濃度の関係から検討した結果、両薬物の薬力学的相乗作用が示唆された¹⁸⁾（マウス、ウサギ）。

ddY系雄性マウスを用い、最大電撃けいれん法によってヒダントールD配合錠、E配合錠、F配合錠の成分であるフェニトイン、フェノバルビタール及び安息香酸ナトリウムカフェインの経口投与による抗けいれん効果並びにそれらの配合効果を検討した。薬物は0.3％C.M.C.に懸濁して経口投与し、ED50、LD50並びに95％信頼限界はLitchfield-Wilcoxon法により算出した。
フェニトイン単独のED50は10.4mg/kg、フェノバルビタールは19.5mg/kgであったが、安息香酸ナトリウムカフェインは抗けいれん作用を示さなかった。フェニトイン、フェノバルビタールを配合した場合、ヒダントールF配合錠の配合比率を換算するとそのED50は13.87mg/kgであるが、実験によるED50は11.5mg/kgであり、またヒダントールD配合錠の配合比率の換算ED50は15.6mg/kgであるが、実験によるED50は12.8mg/kgで、フェニトイン、フェノバルビタールの配合による効果の増強を認めた¹⁹⁾。